Nanoparticules lipidiques neuroprotectrices pour la régénération après des lésions neuronales post-COVID-19

Les infections à coronavirus sont neuroinvasives et peuvent provoquer des lésions du système nerveux central (SNC), entraînant des séquelles neurologiques à long terme. Le stress oxydatif, l'apoptose, la neuroinflammation et la dysfonction mitochondriale qui y sont associés contribuent à la perte neuronale et aux troubles cognitifs, lesquels constituent également des caractéristiques physiopathologiques de la maladie de Parkinson (MP). Les phytocomposés extraits du Ginkgo biloba (EGb), enrichis en bilobalide, quercétine, ginkgolides et flavonoïdes, présentent des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques, et offrent un potentiel prometteur pour atténuer les neurocomplications liées au COVID long ainsi que la pathologie de la MP. Toutefois, leur transposition clinique demeure limitée en raison de leur faible solubilité, instabilité, biodisponibilité réduite et accès restreint au cerveau. La nanomédecine constitue une approche stratégique pour surmonter ces obstacles via des systèmes d'administration multifonctionnels.Nous avons exploré le potentiel neuroprotecteur de nanoparticules lipidiques à cristal liquide en évaluant leur capacité à moduler le stress oxydatif, l'apoptose et la signalisation neurotrophique dans un contexte de dysfonction mitochondriale. Nous avons caractérisé l'auto-assemblage de mélanges lipidiques à base de monooléine et de phytocomposés, intégrant Pluronic F127, enrichis en acides gras polyinsaturés (PUFA) et en lipide ionisable, pour une réactivité au pH. Les analyses SAXS et les tests in vitro ont confirmé des méso-phases lamellaires, hexagonales ou cubiques, dotées d'une forte activité anti-ROS et d'une cytotoxicité minimale sur les cellules SH-SY5Y.Le criblage des mélanges lipidiques visait à élucider comment différentes combinaisons de phytocomposés et de compositions lipidiques influencent la nanostructure, la stabilité et la bioactivité des nanoparticules, dans le but d'optimiser les formulations pour une efficacité neuroprotectrice maximale. Ces résultats ont posé les bases des études in vitro utilisant le persulfate de potassium (KPS) pour induire un stress oxydatif et le lipopolysaccharide (LPS) pour provoquer une neuroinflammation. Dans le modèle de stress oxydatif, les cubosomes chargés en ginkgolide B et quercétine ont restauré l'activité de la glutathion peroxydase (GSH-Px) et réduit l'apoptose. Dans le modèle inflammatoire, les nanovecteurs DLin-MC3-DMA, sensibles au pH, ont inhibé les voies IL-1β, NF-κB et JNK1/2 tout en activant la signalisation NRF2/ARE.Pour améliorer l'administration in vivo, nous avons conçu des nanoparticules à base de PUFA sensibles au pH et fonctionnalisées avec le peptide PACAP. L'étude SAXS résolue en temps a confirmé des transitions structurales induites par le pH, favorisant la libération des principes actifs. Les LNPs ont modulé les protéines mitochondriales et antioxydantes in vitro et se sont révélées sûres après administration intranasale chez la souris.Dans le modèle MitoPark, les LNPs fonctionnalisés par des peptides ont partiellement restauré l'expression d'ATP5A1 et de la tyrosine hydroxylase (TH) dans la substance noire. Les analyses transcriptomiques ont révélé une reprogrammation de la biogenèse mitochondriale et de la phosphorylation oxydative, avec une régulation négative de Snca, Il6 et Casp3, et une régulation positive de Pink1, Ppargc1a et Bcl2.Les travaux doctoraux ont établi que les nanomédicaments à cristal liquide chargés en phytocomposés constituent une stratégie prometteuse pour dépasser les limites des thérapies antioxydantes conventionnelles. Ces LNPs multifonctionnels, enrichis en ginkgolides et flavonoïdes, offrent une neuroprotection synergique contre le stress oxydatif, la neuroinflammation liée au COVID long et la dysfonction mitochondriale associée à la MP, tandis que l'incorporation de peptides bioactifs et de lipides ionisables améliore l'absorption cellulaire et l'efficacité thérapeutique.