Impact of Gemcitabine and heme on glomerular cells : Molecular mechanisms of their toxicity

Ce travail explore les mécanismes physiopathologiques impliqués dans deux types de toxicité affectant les cellules glomérulaires rénales : la microangiopathie thrombotique induite par la gemcitabine et la toxicité de l'hème libre dans la néphropathie drépanocytaire. Les effets de la gemcitabine sur les cellules épithéliales pariétales (PEC) et les cellules endothéliales glomérulaires (GEC) ont été étudiés via des cultures in vitro et des analyses protéomiques. Les résultats ont montré que la gemcitabine active les PEC et induit de stress cellulaires aboutissant à l’apoptose. Ces dommages peuvent alors perturber la communication cellulaire entre les PEC et les GEC, déjà fragilisées par l’exposition à la gemcitabine. Les GEC soumis aux surnageants des PEC traitées à la gemcitabine sont lésées, pouvant expliquer les lésions retrouvées dans la MAT sous gemcitabine. D'autre part, l’hème libre induit une désorganisation du cytosquelette des podocytes, augmente l'apoptose et provoque des dommages oxydatifs significatifs.L’utilisation de la N-acétylcystéine (NAC), un puissant antioxydant, a permis de restaurer partiellement la morphologie des podocytes, soulignant le rôle crucial du stress oxydatif dans ces dommages. Les biopsies rénales de patients drépanocytaires ont confirmé une augmentation des marqueurs de stress dans les podocytes, suggérant une contribution de l’hème libre aux dommages podocytaires dans la néphropathie drépanocytaire. Cette thèse explore comment la gemcitabine et l’hème libre causent des dommages aux cellules glomérulaires et propose des approches thérapeutiques, notamment l'utilisation d'antioxydants comme la NAC pour atténuer la toxicité de l’hème libre.