Komplette Abheilung eines paraneoplastischen Erythema anulare centrifugum unter Bortezomib‐Monotherapie

Sehr geehrte Herausgeber, Das Erythema anulare centrifugum (EAC) ist ein reaktives, figuriertes Erythem mit bislang unklarer Genese. Diskutiert wird eine Typ-IV-Hypersensitivitätsreaktion auf eine Vielzahl potenzieller Auslöser wie Infektionen, Medikamente, Impfungen oder Autoimmunerkrankungen.1-3 Klinisch zeigen sich meist scharf abgrenzbare, ringförmige, erythematöse bis violett-rötliche Plaques mit erhabenem Randwall, zentraler Aufhellung sowie randbetonter feinlamellärer Schuppung.4 Migratorische Verläufe im Sinne einer zentrifugalen Ausbreitung und konfluierenden Plaques wurden zudem beschrieben. Das Auftreten eines EAC in Verbindung mit einer malignen Erkrankung wird als paraneoplastische Erythema annulare centrifugum Eruption (PEACE) bezeichnet.1, 5 PEACE ist überwiegend mit lymphoproliferativen Neoplasien und nur sehr selten mit soliden Tumoren assoziiert. Es wird vermutet, dass PEACE durch eine tumorzellinduzierte Freisetzung von Zytokinen, Antigenen und anderen Tumor-relevanten Faktoren entsteht.6 Wir berichten über die vollständige Abheilung eines therapierefraktären PEACE bei monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) unter einer Monotherapie mit dem Proteasomeninhibitor Bortezomib. Eine 70-jährige Patientin stellte sich mit seit über 5 Jahren bestehenden, pruriginösen stammbetonten Hautveränderungen in unserer Klinik vor. Anamnestisch berichtete die Patientin von einem rezidivierenden, jedoch insgesamt langsam progredienten Verlauf, beginnend mit initial kleinen ringförmigen Läsionen, die sich zunehmend vergrößerten und ausbreiteten. Zudem klagte sie über einen starken Juckreiz, der zu einer signifikanten Reduktion der Lebensqualität führte. Zuvor war extern die Diagnose eines subakut kutanen Lupus erythematodes ausschließlich klinisch gestellt worden. Bisherige systemische Therapieansätze umfassten neben verschiedenen topischen Glukokortikosteroiden (GKS) auch intravenöse GKS, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Dapson und Methotrexat. Trotz dieser verschiedenen Behandlungsversuche erwies sich der Hautbefund als insgesamt therapierefraktär. Klinisch zeigten sich bei Erstvorstellung in unserer Klinik am gesamten Integument großflächige, teils konfluierende Plaques mit randständiger Schuppung (Abbildung 1a,b). Eine Hautbiopsie aus dem Randwall einer Läsion erbrachte eine diskrete Spongiose, Parakeratose sowie lymphohistiozytäre, zum Teil perivaskuläre Entzündungsinfiltrate (Abbildung 2). In der Labordiagnostik (unter anderem zum Ausschluss eines Lupus erythematodes) zeigten sich keine wesentlichen Auffälligkeiten in Blutbild, klinischer Chemie sowie Autoantikörper-Profil (antinukleäre Antikörper, extrahierbare nukleäre Antikörper inklusive Ro- und La-Antikörper, Komplementfaktoren, Rheumafaktor und Anti-Citrullin-Antikörper). In der Serumprotein- und Immunfixationselektrophorese fiel jedoch ein M-Gradient mit erhöhter monoklonaler IgG-Konzentration auf und das Leichtkettenverhältnis war zugunsten der freien Lambda-Ketten verschoben. Die daraufhin zum Ausschluss eines multiplen Myeloms erfolgte Knochenmarkbiopsie ergab einen Plasmazellanteil von unter 10%. Zudem wurde eine apparative Diagnostik mittels konventioneller Computertomographie (CT) von Thorax und Abdomen, Positronen-Emissions-Tomographie (PET-CT) sowie Lymphknotensonographie durchgeführt, die unauffällig blieb. Aufgrund des klinischen Bildes, des histopathologischen Befundes, der beim EAC bekanntermaßen nicht pathognomonisch ist, der Berücksichtigung des Fehlens typischer Merkmale anderer Differenzialdiagnosen sowie des unzureichenden Ansprechens auf die zuvor verabreichten multiplen Therapien werteten wir die bei unserer Patientin bestehenden Hautveränderungen als EAC-artige Läsionen. Da trotz umfangreicher Diagnostik zudem kein weiterer potenzieller Auslöser eruierbar war, stellten wir die Diagnose eines PEACE im Rahmen eines MGUS. Unter einer nach Diagnosestellung eingeleiteten topischen Therapie mit Tacrolimus-Creme 0,1 % und Calcipotriol-Salbe 0,005 % sowie intravenöser Gabe von Dimetinden und Glukokortikoiden (initial 150 mg Soludecortin® [Prednisolon-Natriumphosphat], anschließend langsame Dosisreduktion und Umstellung auf orale Therapie) zeigte sich erneut keine wesentliche Besserung des Befundes. Obwohl eine Behandlung von MGUS entsprechend der aktuell gültigen AWMF-Leitlinie (https://register.awmf.org/assets/guidelines/018-035OLl_S3_Diagnostik-Therapie-Nachsorge-monoklonaler-Gammopathie-unklarer-Signifikanz-MGUS-Multiplem-Myelom_2022-05.pdf) nicht indiziert ist, entschieden wir uns zur Einleitung einer systemischen Off-Label-Therapie mit Bortezomib (pro Zyklus 1,3 mg/m2 Körperoberfläche an den Tagen 1, 4, 8 und 11 gefolgt von 10 Tagen Pause für insgesamt 6 Zyklen) entsprechend dem vorgegebenen Behandlungsschema beim multiplen Myelom. Bortezomib ist ein niedermolekulares, synthetisches Molekül, das das 26S-Proteasom hemmt und zur Akkumulation fehlgefalteter Proteine mit konsekutivem endoplasmatischem Retikulum-Stress führt. Dieser induziert die Apoptose pathologischer Plasmazellen und reduziert dadurch die Produktion monoklonaler Proteine. Die Initiierung einer Therapie mit Bortezomib basierte auf der Annahme eines kausalen Zusammenhangs von PEACE und MGUS im Sinne einer zugrundliegenden, pathogenetisch relevanten Erkrankung und wurde im interdisziplinären Tumorboard festgelegt. Die Verabreichung von Bortezomib erfolgte heimatnah durch eine hämatologische Praxis. Bereits wenige Wochen nach Behandlungsbeginn berichtete die Patientin über eine nahezu vollständige Rückbildung des Pruritus. Nach 4 Monaten Therapie mit Bortezomib waren alle Hautveränderungen komplett abgeheilt (Abbildungen 3a,b) und es traten über einen gesamten Behandlungszeitraum von 6 Monaten keine signifikanten Nebenwirkungen auf. Vor Therapiebeginn wurden potenzielle Nebenwirkungen von Bortezomib, darunter insbesondere periphere Neuropathie, Thrombozytopenie, erhöhte Infektanfälligkeit sowie gastrointestinale Beschwerden, ausführlich mit der Patientin unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Profils diskutiert, insbesondere vor dem Hintergrund eines formal benignen kutanen Befundes. Im Nachbeobachtungszeitraum von mehr als 3 Jahren blieb die Patientin bei unverändert bestehendem MGUS weiterhin hauterscheinungsfrei. In dem hier vorgestellten Fall wurden die Hautveränderungen als PEACE und damit als paraneoplastische Manifestation im Rahmen des bestehenden MGUS gewertet, nachdem mittels apparativer Diagnostik andere Tumorerkrankungen sowie Infektionen, Medikamente, Impfungen und Autoimmunerkrankungen ausgeschlossen worden waren. Unter Bortezomib kam es innerhalb von 4 Monaten nach Therapiebeginn zu einer vollständigen Regredienz der Läsionen, die unter konventioneller Standardtherapie kein relevantes Ansprechen gezeigt hatten. Während bei PEACE im eigentlichen Sinne die kausale Therapie der zugrundeliegenden malignen Erkrankung auch eine Regression der Hautläsionen zur Folge hat, stellt sich die Situation bei MGUS als Herausforderung dar, da diese in der Regel keiner spezifischen Therapie bedarf. Eine Therapieindikation kann gerechtfertigt sein, wenn wie in unserem Fall Hinweise auf eine klinische Relevanz vorliegen und somit eine monoklonale Gammopathie mit klinischer Signifikanz (MGCS) postuliert wird. Dies wurde auch in einem Bericht über eine 47-jährige Patientin mit MGUS-assoziierter, steroidrefraktärer Typ-I-kryoglobulinämischer Vaskulitis beschrieben.7 Die Bedeutung der Behandlung von MGUS als potenziell zugrunde liegende Erkrankung wird auch in einem weiteren Fall mit disseminiertem, kortikosteroidabhängigem, MGUS-assoziiertem Pyoderma gangraenosum (PG) deutlich. Die verwendete Bortezomib-Dexamethason-Kombinationstherapie führte nicht nur zur hämatologischen Remission, sondern auch zu einer vollständigen Abheilung des PG.8 Ein aktueller Fallbericht aus dem Jahr 2025 weist – ebenso wie unser Fall – auf den vielversprechenden therapeutischen Nutzen von Bortezomib hin, exemplarisch belegt an einem Patienten mit Schnitzler-Syndrom und IgMκ-monoklonaler Gammopathie. Unter der Behandlung kam es zu einer signifikanten klinischen Besserung sowie zu einem Rückgang der monoklonalen Proteinfraktion; die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit unterstützen den Einsatz von Bortezomib als potenzielle Therapieoption beim Schnitzler-Syndrom, insbesondere bei unzureichendem Ansprechen auf IL-1-Inhibitoren.9 In diesem Zusammenhang ist kritisch anzumerken, dass sowohl das Pyoderma gangraenosum als auch das Schnitzler-Syndrom häufig schwerwiegendere Verläufe und Komplikationen aufweisen als das von uns beschriebene, rein kutane PEACE. Dennoch entschieden wir uns in unserem Fall nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung aufgrund des therapierefraktären Verlaufs mit massivem Pruritus zur Einleitung einer Bortezomib-Therapie. Unseres Wissens nach wurde bislang noch nicht über eine Abheilung eines PEACE durch die gezielte Behandlung eines MGUS berichtet. Zusammenfassend verdeutlicht dieser Fall, dass bei therapierefraktären, MGUS-assoziierten Hauterkrankungen – entgegen der gängigen Auffassung – eine gezielte Behandlung des MGUS erwogen werden kann. Keiner.