Rôle du récepteur GluD1 dans la neurotransmission synaptique excitatrice

La famille delta des récepteurs ionotropiques du glutamate comprend deux membres (GluD1 et GluD2) qui sont largement exprimés dans le cerveau. En raison de leur incapacité à se lier au glutamate, ils ont longtemps été négligés. Cependant, plusieurs études ont montré qu'ils jouent un rôle important dans la formation, la plasticité et l'organisation synaptiques en reliant les compartiments présynaptiques et postsynaptiques. De plus, le récepteur GluD1 est impliqué dans la régulation de l'activité synaptique excitatrice et inhibitrice dans l'hippocampe. Récemment, notre laboratoire a identifié deux mutations humaines (R161H et T752M) dans le gène GRID1, codant pour la sous-unité GluD1, chez deux familles différentes. Les patients homozygotes souffrent de déficience intellectuelle, de glaucome et de paraplégie spastique. Dans de nombreux modèles murins de déficience intellectuelle ou de trouble du spectre autistique (TSA), les altérations comportementales sont souvent associées à des altérations de la transmission excitatrice, des récepteurs AMPA et NMDA, et de la plasticité synaptique à long terme. Comme ces mutations sont situées dans le domaine extracellulaire de GluD1, qui est impliqué dans la formation des synapses, nous avons émis l'hypothèse que ces mutations modifieraient la transmission synaptique. Étant donné que la dérégulation de la signalisation mGlu1/5 est étroitement associée à la déficience intellectuelle et à l'autisme, et qu'il est intéressant de noter que les récepteurs GluD participent également à la régulation de la signalisation mGlu1/5, nous nous intéressons particulièrement à la voie des récepteurs couplés aux protéines Gq (GPCR) associée à mGlu1/5. La mutation R161H, lorsqu'elle est exprimée dans des neurones primaires en culture, entraîne des altérations de la morphologie synaptique et de la signalisation mGlu1/5. Cependant, les mécanismes pathologiques sous-jacents à cette mutation, en particulier ses effets sur les fonctions cellulaires, les circuits et les comportements, nécessitent des recherches supplémentaires. Dans ce contexte, l'objectif de mon projet de thèse est d'étudier les effets de la mutation R161H sur la fonction du récepteur GluD, y compris sa modulation de la signalisation mGlu dans l'hippocampe, les propriétés électrophysiologiques de la transmission synaptique dans les cellules pyramidales CA1 de l'hippocampe et son impact sur les comportements cognitifs et mnésiques. À cette fin, nous avons utilisé un modèle de souris knock-in R161H. Dans cette étude, nous avons d'abord réalisé des tests comportementaux sur des souris knock-in R161H afin d'évaluer leurs capacités d'apprentissage et de mémoire. Ensuite, nous avons étudié les propriétés électrophysiologiques de la transmission synaptique dans les cellules pyramidales CA1 de l'hippocampe, examiné les effets du mutant R161H sur la signalisation mGlu1/5 régulée par GluD1 et procédé à une évaluation préliminaire de l'expression des protéines synaptiques de l'hippocampe.