Insights Into Pharmaceutical and Fine Chemistry Using Density Functional Theory, Data-Driven Approaches and Novel Descriptors

Aquesta tesi integra química quàntica moderna, anàlisi estadística i aprenentatge automàtic per desenvolupar estratègies computacionals que aprofundeixen en la comprensió mecanística i permeten prediccions basades en dades en sistemes químics diversos rellevants per a la química fina i farmacèutica.Una primera línia de recerca va explorar la reacció sense metalls de transició C(sp²)–N de trifluoroborats–iminiums primaris alquil-substituïts (pTIMs) amb N-fluorobenzensulfonimida (NFSI), en col·laboració amb Sandoz, cercant rutes més verdes cap a intermediaris farmacèutics. Les investigacions computacionals van descobrir un escenari mecànic dual amb dues vies paral·leles que expliquen els intermediaris observats, subproductes i estereoselectivitat, oferint una visió unificada consistent amb els experiments.De manera independent, s’ha estudiat la hidroformilació de l’estirè catalitzada per pal·ladi utilitzant formaldehid com a substitut del gas de síntesi, en col·laboració amb el Dr. Godard i IFF. Aquest treball és rellevant acadèmicament i industrialment, donat l’avantatge econòmic del Pd i la seva regioselectivitat diferent respecte dels catalitzadors de Rh. L’estudi va revelar un cicle catalític inesperat de Pd(II) que forma selectivament aldehids lineals, competint amb una via Pd(0)/Pd(II) d’hidrogenació. Models microcinètics parametritzats van identificar passos clau i van aclarir el paper dels additius com a cocatalitzadors i la influència de les condicions de reacció.A més, la tesi investiga com els patrons de fluoració i les arquitectures moleculars afecten la lipofília (logD) i la basicitat (pKa) en derivats fluorats de piridina. Regressions multilineals amb descriptors estructurals i computacionals van establir sòlides relacions quantitatives estructura–propietat (QSPR), oferint claus per modular propietats farmacocinètiques en el disseny de fàrmacs.Finalment, s’han desenvolupat descriptors 3D i basats en grafs per predir activitat i enantioselectivitat en catàlisi organometàl·lica. L’eina oberta NEST quantifica volums ocupats de catalitzadors allargats; 3D-AIMDA capta efectes estereo-electrònics a partir d’anàlisi QTAIM; i un enfocament graf-teòric modelitza barreres d’activació i estats de transició.