Bioinformatics methods for the study of metabolism in glioblastoma

Le glioblastome (GB), forme la plus agressive de cancer cérébral, demeure à ce jour incurable. Les cellules tumorales prolifèrent dans un microenvironnement hypoxique et fortement acidifié, s’adaptant grâce à une plasticité métabolique marquée : elles exploitent des substrats alternatifs et infiltrent des structures myélinisées riches en lipides. Afin de caractériser l’utilisation du lactate, une analyse métabolomique résolue par isotopes stables (SIRM) a été réalisée sur des sphéroïdes de GB, complétée par un profilage transcriptomique. Cependant, les outils bioinformatiques adaptés à l’analyse de données SIRM — notamment dans des conceptions expérimentales multifactorielles — restent encore peu développés. Pour combler cette lacune, cette thèse introduit DIMet, un cadre computationnel dédié à l’analyse différentielle des données SIRM, intégrant notamment l’enrichissement en isotopologues. DIMet permet des comparaisons rigoureuses entre conditions biologiques, et son extension intégrative avec les données transcriptomiques a permis de révéler des mécanismes dynamiques associés au métabolisme du lactate dans le GB. Dans un second temps, le profilage spatial du lipidome, réalisé à partir de tissus cérébraux issus de modèles xénogreffés de GB, a mis en évidence des défis analytiques majeurs : bruit de fond élevé, isomérisme, et couverture incomplète des voies métaboliques. Un besoin crucial en métabolomique spatiale (SM) était d’étendre les capacités d’interprétation fonctionnelle. En mobilisant des ressources de chémoinformatique et en intégrant des métriques de qualité spatiale, cette thèse a développé SpacePath, un cadre d’analyse computationnelle et fonctionnelle des données de SM. Capable de gérer les annotations ambiguës et de regrouper les métabolites non cartographiés, SpacePath permet de révéler in situ des programmes métaboliques organisés spatialement. En conclusion, les outils bioinformatiques développés dans cette thèse — DIMet et SpacePath — apportent des solutions méthodologiques robustes pour décrypter les mécanismes métaboliques du glioblastome, et contribuent à une meilleure compréhension de cette maladie particulièrement dévastatrice.