Design and Synthesis of Dual Tyrosine Kinase Inhibitors Against Pancreatic Cancer

Entre els diferents tipus de càncer, l'adenocarcinoma ductal de pàncrees (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) es considera un dels càncers més agressius, amb una taxa de supervivència del 8% el 2022. Aquest fet és resultat de la seva tardana detecció, donat que els símptomes es mostren una vegada la malaltia ha arribat a estadis tardans, o en etapes amb metàstasis. A més, a causa de la seva capacitat de desenvolupar resistència als fàrmacs, la quimioteràpia és típicament usada com a pal·liatiu. Per aquests motius, el càncer de pàncrees s'ha convertit en una gran preocupació per a la comunitat científica, generant multitud de projectes de recerca amb l'objectiu de desenvolupar tractaments més efectius. Entre aquests, els tractaments basats en la inhibició de proteïnes tirosina cinasa (PTK) han demostrat resultats prometedors, per la qual cosa l’interès pel disseny d'inhibidors de tirosina cinasa (TKI) per al tractament del PDAC ha crescut , amb diversos exemples que han arribat a assajos clínics. Així mateix, en el desenvolupament d'aquests compostos, la inhibició de PTK de manera individual ha demostrat resultats deficients, ja que l'habilitat de la cèl·lula per a autoregular-se li permet generar immunitat enfront del fàrmac, recuperant la seva activitat basal. Degut el mecanisme d'aquest procés, per a prevenir-lo necessitaríem la inhibició simultanieja de diverses PTK, usant per exemple TKI duals. En el desenvolupament de nous fàrmacs, el disseny de fàrmacs assistit per ordinador, incloent-hi la modelització molecular i estratègies basades en machine learning, ha estat crucial per a elucidar les característiques necessàries perquè aquestes molècules tinguin bona activitat com a inhibidors. Particularment per al desenvolupament d’inhibidors duals, permetent la identificació de les característiques no òbvies entre les diferents dianes. En aquest treball, hem desenvolupat i aplicat amb èxit diferents models de predicció QSAR per a la generació de TKI duals basats en l'estructura pirido[2,3-d]pirimidina. Això ens ha portat a identificar diversos candidats amb activitat IC50 submicromolar contra dues proteïnes clau en el PDAC: FGFR2 i IGF1R. Al mateix temps, degut a les cinc posicions susceptibles de funcionalització en l'estructura elegida, els candidats derivats d'aquesta tendien a mostrar un gran grau de substitució. Per aquest motiu, es requerien de llargues i complexes síntesis. Per evitar aquest fet, s'han desenvolupat dues metodologies: un mètode computacional de simplificació racional d'estructures, i l’obtenció d’un compost intermedi modificable ortogonalment que simplifica la síntesi de pirido[2,3-d]pirimidines altament substituïdes.