Contribution to the therapeutic potential of the ODNergic system in obesity treatment

Le maintien de l’homéostasie énergétique repose sur un équilibre finement régulé entre les apports et les dépenses énergétiques, impliquant un dialogue permanent entre signaux périphériques et circuits neuroendocriniens centraux, principalement au niveau de l’hypothalamus. Dans ce réseau, les cellules gliales sont des détecteurs et intégrateurs des signaux métaboliques circulants. Parmi les médiateurs synthétisés par ces cellules, les endozépines et en particulier l'octadécaneuropeptide (ODN), dérivé du diazepam-binding inhibitor (DBI) sont impliquées dans le contrôle central de la balance énergétique. Les travaux antérieurs de notre équipe, au sein de l’unité 1239 de l’Inserm, ont démontré l’effet anorexigène de l’administration intracérébroventriculaire d’ODN et ont conduit au développement d’outils pharmacologiques spécifiques permettant l’étude de ses mécanismes d’action. Cependant, aucune étude n’avait encore examiné l’impact d’une voie d’administration alternative, plus facilement transposable à l’homme dans une perspective thérapeutique.La première partie de cette thèse visait à évaluer l’efficacité d’une administration intranasale (i.n.) de l’analogue OP, dérivé de l’ODN, dans un modèle murin soumis à un régime hyperlipidique (HFD). L’administration i.n. d’OP induit une diminution significative de la prise alimentaire et du gain pondéral, accompagnée d’une activation neuronale accrue (c-Fos) au sein des noyaux hypothalamiques clés impliqués dans l’équilibre énergétique, notamment les noyaux arqué (ARC) et paraventriculaire (PVN). Sur le plan métabolique, l’OP module l’expression de plusieurs marqueurs centraux et périphériques de l’homéostasie énergétique et exerce un effet anti-inflammatoire marqué dans l’hypothalamus, suggérant un rôle neuroprotecteur dans un contexte d’obésité induite par l’alimentation. Ces résultats démontrent, pour la première fois, la capacité de la voie i.n. à cibler efficacement le système ODNergique central et à moduler la balance énergétique dans un contexte métaboliquement altéré.La seconde partie de ce travail a porté sur l’étude des récepteurs impliqués dans les effets directs voire indirects de l’ODN et de l’OP. Bien que le récepteur activé par ces peptides, et modulés par des outils pharmacologiques spécifiques, n’ait pas encore été identifié, nos résultats soutiennent fortement l’hypothèse d’un récepteur couplé aux protéines G (GPCR). L’approche pharmacologique et moléculaire mise en œuvre a permis de montrer que l’OP potentialise la signalisation leptinergique au niveau hypothalamique. L’administration i.n. d’OP augmente les taux de leptine, ainsi que l’expression des gènes codant le LepR et la POMC. L’étude immunohistochimique réalisée met également en évidence une augmentation de l'activité pSTAT3, du co-marquage LepR/c-Fos dans les noyaux ARC et PVN, indiquant l'activation des circuits leptinosensibles. Ces données suggérent que l'OP agit comme un sensibilisateur central de la leptine via un mécanisme glial dépendant d'un GPCR pas encore identifié, facilitant le transport de la leptine et l'activation des voies LepR-STAT3. L'ensemble de ces travaux révèle un nouveau type de communication glie-neurone dans le contrôle de l'homéostasie énergétique et positionne le système endozépinergique une cible thérapeutique prométteuse dans le traitement de l'obésité.