Etudes structurales des complexes CBP/p300 et caractérisation d'inhibiteurs peptidiques de CBP

NCOA3 et CBP/p300 sont des coactivateurs qui régulent l’expression des gènes, en interagissant avec les facteurs de transcription. La surexpression de ces protéines a été associée aux cancers. Mon projet de doctorat vise à étudier une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant les domaines d’interaction d’ACTR (NCOA3) et de CBP/p300, en les caractérisant biochimiquement et structurellement au sein d’un complexe de facteurs de transcription afin de mieux comprendre leurs fonctions. Identifié à partir d’une bibliothèque de peptides synthétiques du domaine AD1 d’ACTR, le peptide ACTR-2L qui contient 2 leucines a-méthylés, est utilisé pour interagir spécifiquement avec le domaine NCBD de CBP/p300, stabilisant la formation du complexe et agissant comme inhibiteur d’interactions protéine-protéine (PPI). Le projet vise à caractériser les effets biologiques du peptide modifié d’ACTR et des variants, sur les activités médiées par CBP/p300, l’activation transcriptionnelle des récepteurs nucléaires et l’activité d’acétylation, ainsi qu’à étudier la structure des complexes fonctionnels de CBP/p300 avec PPARγ2/RXRα et VDR/RXRα. J’ai utilisé un ensemble d’approches combinant la biologie cellulaire, la biochimie, la biophysique et la cryo- microscopie électronique.