Synthesis and Applications of Borylated Fragments as Chemical Tools for PET Imaging and Functional Recognition of Drug Delivery Systems

El bor es un element químic amb un ampli rang d’aplicacions gràcies a les seves propietats electrònica i fisicoquímiques úniques. En síntesi orgànica, el bor es essencial per diverses transformacions bàsiques i avançades. En la industria farmacèutica, els fragments borilats son presents en diversos fàrmacs aprovats clínicament (p. ex. bortezomib), on el bor es una peça clau per la interacció amb la diana biològica (enzims o receptors). En investigació biomèdica i diagnosis, el bor es també un grup funcional valuós pel disseny d’aplicacions d’imatge avançades. De la mateixa manera, l’ús de compostos borilats en el context de nanomedicines està creixent notòriament, especialment en el desenvolupament de nous biomaterials amb propietats sensibles al pH o estímuls redox. En aquest context, la present tesi doctoral explora les aplicacions d’eines químiques basades en bor en el context de sistemes d’alliberació de fàrmacs o gens, ja sigui permetin l’obtenció d’informació farmacocinètica per tomografia d’emissió de protons (PET), o aprofitant l’habilitat de reconeixement bor-sucre. En base a l’habilitat del fragment trifluoroborat metil amònic (AMBF3) per permetre reaccions d’intercanvi d’halògens, es va aconseguir el radiomarcatge amb 18F de dos vectors diferents. El primer sistema sintetitzat i radiomarcat varen ser les gàbies metàl·liques de tipus Pd2L4, un sistema supramolecular discret proposat recentment como a vector del fàrmac antineoplàstic cisplatí. Després de la incorporació del fragment AMBF3, les propietats amfitrió-hoste i la biodistribució es van avaluar. Anàlogament, el fragment AMBF3 va ser incorporat en un sistema d’administració de gens basat en nanopartícules de poli(β-aminoèsters) (PBAE) modificats amb oligopèptids. El nou polímer modificat amb [18F]-AMBF3 va ser sintetitzat i introduït en una formulació prometedora en l’àrea de vacunació. La formulació radiomarcada amb 18F ha demostrat compatibilitat completa amb la seva funcionalitat in vitro e in vivo, i la imatge per PET va proporcionar informació farmacocinètica rellevant per entendre el comportament del sistema in vivo. Per un altre banda, es van fer sevir les propietats de reconeixement dels fragments borilats per desenvolupar dues innovadores aplicacions de polímers de tipus poli(β-aminoèsters). D’aquesta manera, el fragment àcid fluorofenilborònic (FPBA) va ser integrat en l’estructura i va permetre el disseny d’un sistema de administració de gens transdèrmic basat en microagulles. Aquest sistema empra la interacció FPBA-glucosamina per construir un recobriment d’àcids nucleics que permet l’alliberament de poliplexos in vitro basat en estímuls de pH. Addicionalment, el fragment àcid piridilborònic (PyBA) va ser conjugat a una sèrie de PBAEs per dotar-los amb capacitat de reconeixement davant àcid siàlic. Mediant el reconeixement de polisacàrids amb residus rics en àcid siàlic a la superfície de cèl·lules tumorals, una formulació de PBAEs modificats amb PyBA va demostrar afinitat selectiva davant poblacions de cèl·lules mares canceroses.