Exploitation des méthodes d'apprentissage profond pour la prédiction phénotypique en réponse aux perturbations géniques et pharmacologiques

Cette thèse de doctorat s'inscrit dans le contexte de la médecine de précision, avec un accent particulier sur l'amélioration de la découverte et du traitement des médicaments anticancéreux. La chimiothérapie traditionnelle repose sur l'administration du même traitement à tous les patients, ce qui conduit souvent à une efficacité limitée et aux effets secondaires sévères. La médecine de précision propose une approche plus prometteuse en adaptant les thérapies au profil génétique et moléculaire de chaque patient. Toutefois, le cancer reste difficile à traiter en raison de sa complexité génétique et de son hétérogénéité. Par ailleurs, le dépistage complet des drogues est coûteux et prend beaucoup de temps. Pour répondre à ces défis, cette thèse décompose le problème de la découverte de médicaments en trois sous-problèmes interconnectés: i) Interactions gène-gène - comprendre comment les combinaisons de mutations modulent les phénotypes cellulaires. ii) Interactions gène-médicament - établir une cartographie des perturbations de l'expression génique induites par les médicaments et de leurs effets sur les états cellulaires. iii) Interactions médicament-médicament - identifier les effets synergiques entre différentes combinaisons thérapeutiques. Nous développons des méthodes d'apprentissage profond pour chacune de ces couches: 1) D-LIM, un réseau neuronal interprétable pour modéliser les relations génotype-phénotype et reconstruire le paysage génotype-phénotype-fitness. 2) DORA, un autoencodeur sensible à la dose, capable de prédire les changements transcriptomiques sous perturbation médicamenteuse et de les relier à la viabilité cellulaire, permettant ainsi l'identification de biomarqueurs exploitables. 3) Un workflow d'apprentissage actif, qui intègre des modèles d'IA et des expériences biologiques afin de prioriser efficacement les combinaisons médicamenteuses synergiques. Ensemble, ces projets offrent des perspectives complémentaires sur la découverte de médicaments: D-LIM et DORA améliorent la compréhension mécanistique de la biologie du cancer et des effets de perturbation, tandis que le workflow d'apprentissage actif crée un pont entre prédictions computationnelles et validation expérimentale. En reliant génotype, phénotype et réponse aux médicaments, cette thèse contribue au développement de cadres d'IA interprétables pour l'oncologie de précision et pour une conception plus efficace de traitements anticancéreux.