JNK3 signalling mediates sex-specific hypothalamic inflammation and microglial dynamics in the onset of insulin resistance following short-term high-fat diet

L'obesitat és un problema creixent de salut pública, estretament vinculat a la inflamació crònica i a l'aparició de resistència a la insulina. El model d'obesitat induïda per una dieta rica en greixos (HFD, per les sigles en anglès) en rosegadors s’utilitza àmpliament per la seva capacitat de reproduir el desenvolupament de l'obesitat en humans. En resposta a una exposició a HFD, tant els mascles com les femelles augmenten de pes, però les femelles premenopàusiques mostren una major protecció davant de comorbiditats associades. Els mecanismes moleculars que expliquen aquestes diferències entre sexes no estan del tot descrits, i és en aquest punt on se centra aquesta tesi doctoral. En aquest context, la via de senyalització de la c-Jun N-terminal quinasa (JNK), i en particular la isoforma JNK3, s’ha relacionat amb la reducció de la inflamació, l’equilibri energètic i el metabolisme de la glucosa. Aquesta tesi avalua els efectes d'una exposició a curt termini a una HFD en ratolins mascle i femella, analitzant la inflamació hipotalàmica, la gliosi i la resistència a la insulina, i estudia el paper de JNK3. Els resultats mostren que els mascles exposats a HFD durant 7 a 14 dies presenten un augment de pes, una major ingesta calòrica, una elevació de Tnf-α i Il-6, gliosi i resistència hipotalàmica a la insulina. Les femelles també guanyen pes i augmenten la ingesta calòrica, però no desenvolupen una inflamació significativa ni resistència a la insulina. Un mecanisme de senyalització implicat en aquest dimorfisme sexual podria ser l’activació de la via de JNK. En mascles, l’activació de JNK va ser primerenca però transitòria; en femelles, tardana i sostinguda, acompanyada d’una polarització microglial cap a un fenotip antiinflamatori més estable. Per confirmar la implicació de JNK es van dur a terme més experiments per caracteritzar el ratolí KO global per a JNK3. Les troballes d’aquesta tesi doctoral destaquen diferències sexuals en la resposta a l'exposició a HFD i el paper clau de JNK3 en la regulació metabòlica.