Comprendre le rôle des cellules endothéliales dans l'angiopathie amyloïde cérébrale dans la trisomie 21 et la microduplication de l'APP

La trisomie 21 (DS) est caractérisée par une déficience intellectuelle et un risque élevé de développer la maladie d'Alzheimer (MA) à un âge précoce. La MA chez les personnes porteuses de trisomie 21 (MA-DS) partage des caractéristiques clés avec ses autres formes autosomiques dominantes (MAAD), notamment chez les individus présentant une microduplication du gène APP (APPdup), les deux conditions étant associées à une triple copie du gène APP et à une surproduction de peptides amyloïde-β (Aβ). Pourtant, malgré ce point commun génétique, les personnes atteintes de MA-DS présentent une moindre incidence d'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) et d'hémorragies intracérébrales que les patients APPdup, suggérant l'existence de mécanismes protecteurs liés à la trisomie 21. La barrière hémato-encéphalique (BHE), en grande partie assurée par les cellules endothéliales (CEs), joue un rôle central dans la clairance de l'Aβ et constitue une cible principale de l'AAC. Nous avons développé un modèle de CE humaines in vitro à partir de cellules souches pluripotentes induites différenciées, de lignées DS, APPdup, de leurs témoins isogéniques, ainsi que d'un donneur sain. Ces cellules expriment les marqueurs typiques de la BHE, notamment les protéines de jonction serrée et d'adhérence. Les dosages d'Aβ par ELISA et spectrométrie de masse ont révélé une sécrétion accrue d'Aβ40 et Aβ42 dans les CEs DS et APPdup, avec des profils peptidiques distincts. Les analyses d'expression génique ont montré une dérégulation plus marquée dans les CEs DS, incluant des signatures positivement associées à l'adhésion cellulaire, l'angiogenèse, l'immunité et la voie endo-lysosomale, mais une réduction des voies liées à la prolifération. À l'inverse, les CEs APPdup présentaient des altérations moindres, incluant une baisse de la traduction et un profil ambigu plutôt négatif concernant les gènes de jonctions et d'adhérence. Certaines de ces différences pourraient s'expliquer par la surexpression de gènes du chromosome 21. En outre, les gènes associés à une moindre sévérité de l'AAC sont enrichis dans les profils DS, tandis que ceux favorisant l'AAC sont enrichis chez APPdup. Des immunofluorescences ont confirmé une expression plus importante des protéines de jonction dans les CEs DS, et les tests de perméabilité ont mis en évidence une perméabilité réduite chez DS, mais augmentée chez APPdup.Ces résultats suggèrent une meilleure intégrité de la BHE chez les individus trisomiques, ce qui pourrait contribuer à leur relative protection contre l'AAC. Toutefois, la faible prolifération combinée à une angiogenèse altérée pourraient affecter négativement la BHE avec l'âge.