L'interaction entre les thymocytes embryonnaires et les cellules épithéliales thymiques joue un rôle essentiel dans l'établissement de la tolérance des cellules T à l'âge adulte

L’établissement du système immunitaire des mammifères se fait par la génération de vagues séquentielles de progéniteurs hématopoïétiques, mais l’importance fonctionnelle à long terme des premières vagues reste encore mal comprise. Cette thèse démontre qu’une vague transitoire de progéniteurs embryonnaires est indispensable à l’intégrité et au bon fonctionnement du thymus tout au long de la vie. Tout d’abord, en utilisant des modèles complémentaires de traçage de lignée inductible, nous avons décomposé l’hématopoïèse fœtale en trois générations distinctes et identifié une population transitoire de progéniteurs multipotents embryonnaires (eMPP) qui coexiste avec, mais se distingue par son destin de, cellules souches hématopoïétiques définitives de type adulte (CSH). Nous montrons que les eMPP constituent la principale source d’hématopoïèse en fin de gestation et donnent spécifiquement naissance à la première vague de progéniteurs colonisateurs du thymus (TSP), qui génèrent des lymphocytes restreints à la période embryonnaire, tels que les cellules T γδ invariantes et les cellules inductrices de tissus lymphoïdes. Alors que les cellules dérivées des eMPP ne contribuent pas de façon significative à l’hématopoïèse adulte, les CSH s’amplifient massivement dans le foie fœtal afin d’établir le réservoir hématopoïétique permanent de la vie postnatale. Afin d’explorer la nécessité fonctionnelle de cette vague transitoire issue des eMPP, nous avons spécifiquement déplété la première vague de TSP par un traitement avec un anticorps anti-IL7Rα au cours d’une fenêtre embryonnaire critique. Cette intervention a entraîné des dommages sévères et durables de l’organisation thymique et du fonctionnement du système immunitaire. Les souris traitées présentaient une diminution du nombre de cellules épithéliales médullaires thymiques (mTEC), une architecture médullaire fragmentée qui ne parvenait pas à se coaliser, ainsi qu’un développement altéré des cellules dendritiques conventionnelles de type 1. Le séquençage d’ARN à cellule unique a révélé que ces défauts architecturaux s’accompagnaient d’une différenciation des cellules épithéliales thymiques (TEC) accélérée et biaisée, conduisant à une expansion anormale des sous-populations post-Aire et mimétiques de mTEC et à un paysage désorganisé d’expression des antigènes tissulaires restreints. Ces perturbations précoces du développement se sont traduites par des altérations fonctionnelles persistantes à l’âge adulte. Les souris privées de la pleine contribution de la première vague de TSP présentaient une capacité sévèrement compromise à régénérer leur épithélium thymique après irradiation, ainsi qu’un retard de reconstitution thymocytaire après traitement par dexaméthasone. Cette résilience diminuée aboutissait finalement à une rupture progressive de la tolérance au soi avec l’âge, se manifestant par de hauts titres d’anticorps antinucléaires et une infiltration immunitaire spécifique d’organe. En conclusion, ce travail apporte une preuve directe que la première vague transitoire de colonisation thymique issue des eMPP n’est pas redondante. Elle agit au contraire comme un architecte essentiel du microenvironnement thymique, imprimant un état d’intégrité structurelle, de capacité régénérative et de tolérance qui persiste tout au long de la vie et ne peut être compensé par les vagues ultérieures de progéniteurs dérivés des CSH. Ces résultats soulignent que les événements embryonnaires précoces ont des conséquences déterministes et durables sur la santé et les maladies immunitaires de l’adulte.