Rôle du récepteur aux glucocorticoides astrocytaires dans le dévelopment des symptomes cognitifs associés aux synucléinopathies

La maladie de Parkinson (MP) ne se limite pas aux moteurs : elle s'accompagne aussi de symptômes non-moteurs (SNM), tels que les déficits cognitifs ou l'anxiété, qui altèrent la qualité de vie. Néanmoins, leurs mécanismes restent encore mal compris. Dans la MP, l'inflammation chronique d'origine gliale favorise la perte neuronale, accompagnée de dysfonctionnements astrocytaires, aggravés par l'accumulation d'α-synucléine (αSyn). Les astrocytes jouent pourtant un rôle essentiel dans la cognition via la modulation synaptique ou le soutien métabolique de l'activité neuronale. Les glucocorticoïdes, via leur récepteur GR, constituent un point de convergence clé entre stress, inflammation, humeur et cognition. Nos travaux ont montré le rôle majeur du GR dans la survie des neurones dopaminergiques (ND) de la substance noire (SN), en régulant l'inflammation induite par la glie. Chez les patients MP, l'expression astrocytaire du GR dans la SN est réduite, et des taux élevés de cortisol traduisent une dérégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et du GR. L'implication du GR astrocytaire dans l'apparition de SNM est à ce jour encore inconnu. Mon projet de thèse vise à déterminer comment le GR astrocytaire régule l'apparition des SNM dans la MP, et si ses effets diffèrent selon les régions cérébrales. J'ai utilisé un modèle murin d'inactivation conditionnelle du GR astrocytaire, exposé durant deux mois à la pathologie A53T- αSyn (mutation associée aux formes familiales précoce et à de sévères troubles cognitifs), induite dans trois régions: le cortex préfrontal (PFC) et l'aire tegmentale ventrale (VTA), impliquées dans les régulations de l'humeur et la cognition, ainsi que la SN, zone clé de la perte des ND de la MP. Mes résultats ont révélé une spécificité régionale frappante des fonctions du GR astrocytaires. La première partie de ma thèse se concentre sur la cognition, en particulier la mémoire de travail. La pathologie à αSyn dans la VTA induit une perte neuronale en l'absence de GR astrocytaire sans altérer la mémoire de travail, suggèrant des projections VTA-PFC intactes. En revanche, dans le PFC, elle déclenche d'importants déficits de mémoire sans provoquer de perte neuronale, uniquement en absence du GR astrocytaire; cette absence amplifie la pathologie à αSyn, et s'associe à une augmentation de la densité microgliale et de la complexité des astrocytes. Elle s'associe également à des altérations profondes des signaux calciques astrocytaires, essentiels aux fonctions de ces cellules, telles que le soutient métabolique et homéostatique aux neurones. Mon analyse de produits du métabolisme montre que le GR régule les niveaux de lactate et d'ATP et, surtout que sa suppression en contexte pathologique entraîne une disparition quasi-complète de la D-sérine extracellulaire. J'ai également démontré un déséquilibre pour d'autres neurotransmetteurs ainsi qu’une modification de la couverture synaptique par les prolongements périsynaptiques, affectant particulièrement les synapses inhibitrices. Dans la seconde partie, j'explore la spécificité régionale du GR astrocytaires dans la régulation de l'émergence de SMN induits par pathologie à αSyn, au sein de la VTA et de la SN. Dans les deux régions, sa suppression déclenche ou aggravé la mort neuronale induite par l'αSyn, avec toutefois des résultats comportementaux distincts : dans la SN, elle a atténué de manière inattendue les symptômes moteurs, tandis que dans la VTA, elle réduit l'interaction sociale et augmente la motivation. Mes travaux démontrent que le GR astrocytaire joue un rôle critique et région-spécifique dans la pathogenèse de la MP, notamment via des mécanismes impliquant les régulations métaboliques et synaptiques dans le PFC. Ils suggèrent qu'un dysfonctionnement de cette voie pourrait être un facteur majeur dans le développement des SNM et souligne l'intérêt de cibler la signalisation gliale pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.