Etude des biomarquers immunitaires et épigénétiques chez les patients atteints d’un carcinome épidermoïde avancé

Cette thèse de doctorat étudie les déterminants moléculaires de la réponse à une thérapie combinée de pembrolizumab (inhibiteur PD-1) et de vorinostat (inhibiteur pan-HDAC) chez les carcinomes épidermoïdes (CE) récidivants/métastatiques, pour lesquels les options thérapeutiques sont limitées(essai clinique de phase II PEVOsq).Une approche multi-omique rigoureuse(WES, RNA-seq, CNV) a été utilisée pour trois objectifs : (1) identifier les biomarqueurs génomiques prédictifs, (2) caractériser les signatures transcriptomiques,et (3) découvrir les programmes biologiques convergents par l’intégration des données.Le profilage génomique a révélé des mutations récurrentes en TP53, PIK3CA,NOTCH1, et TERT. Les altérations dans RAD51, NOTCH1 et B2M étaient corrélées à une amélioration de la survie, soulignant leur potentiel comme biomarqueurs.Les analyses transcriptomiques ont mis en évidence qu’un microenvironnement tumoral immunologiquementactif préexistant est un facteur essentiel pour la réponse. De plus, elles ont démontré que le traitement induisait un remodelage épigénétique marqué parla surrégulation d’histone acétyltransférases(EP300,CREBBP) et de régulateurs immunitaires (NLRC5,IRF7). Les analyses longitudinales ont apporté une preuve dynamique : les répondeurs présentaient une forte activation immunitaire et des effets anti-prolifératifs,couplés à un remodelage épigénétique induit par le vorinostat qui potentialisait la présentation d’antigènes. Cette dynamique contrastait fortement avec la signature dominante de suppression immunitaire observée chez les non répondeurs.L’Analyse Factorielle Multi-Omics(MOFA2) a identifié des facteurs latents prédictifs de la réponse, notamment des signatures d’instabilité génomique et d’activation immunitaire.En conclusion, ce travail établit le potentiel synergique de l’association immuno épigénétique.Ces résultats confirment la nécessité d’une stratification des patients guidée par des biomarqueurs et offrent des aperçus mécanistiques détaillés sur la manière dont le vorinostat sensibilise les CE à l’immunothérapie, pavant la voie à des stratégies d’oncologie de précision plus efficaces.