Mécanismes médiés par les récepteurs Fc dans la thérapie par anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs) contre le VIH

La persistance du VIH-1 malgré les traitements antirétroviraux combinés (cART) demeure le principal obstacle à la guérison. Les anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs) constituent une approche prometteuse, capables à la fois de neutraliser les virions libres et de recruter les cellules immunitaires exprimant les récepteurs Fcγ (FcγR) pour éliminer les cellules infectées. Cependant, les mécanismes exacts et les populations effectrices humaines responsables de ces effets restent mal compris. Cette thèse utilise un modèle murin à système immunitaire humain (HIS) dépourvu de la chaîne murine FcRγ (BRGSFA2DR2 FcRγ-/-), permettant d'isoler les voies dépendantes des FcγR humains. Ce modèle a permis de montrer que la déficience en FcRγ n'affecte ni la pharmacocinétique du bNAb 10-1074, ni la cinétique virale lors de l'infection aiguë. Chez les souris HIS infectées, le préconditionnement par le complexe IL-15/IL-15Rα a renforcé le contrôle viral après interruption du traitement antirétroviral. Parmi les paramètres immunitaires analysés, le phénotype cytotoxique des cellules NK, caractérisé par l'expression de la granzyme B, s'est révélé être le principal corrélat du retard de rebond viral. Afin d'explorer l'impact de ces réponses sur le réservoir viral, un modèle complémentaire d'imagerie ex vivo du VIH-1 a été développé, combinant un virus ANCH3 réplicatif et l'expression d'OR-GFP dans les cellules hématopoïétiques humaines. Ensemble, ces approches fournissent un cadre intégré pour comprendre comment les mécanismes dépendants des FcγR influencent la persistance du VIH-1 et orientent la conception d'interventions immunothérapeutiques visant une rémission durable.