Étude du rôle de la protéine NUP50 et de la pathogénicité de ses mutations associées à la sclérose latérale amyotrophique

NUP50, une nucléoporine faisant partie du pore nucléaire (NPC), est génétiquement liée à la SLA via des variants rares et une haploinsuffisance. Nous avons étudié les variants NUP50 associés à la SLA et la perte de NUP50 dans des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs) et des motoneurones dérivés de hiPSCs. Nous avons montré que les variants NUP50 liés à la SLA modifient de manière différentielle l'interactome NUP50, entraînant des défauts d'import nucléaire, une toxicité des motoneurones et des défauts moteurs chez le poisson-zèbre. Dans les hiPSCs, la déplétion de NUP50 seule déclenche des défauts précoces subtils du NPC et une réponse transcriptomique au stress. Ces données impliquent que le dysfonctionnement de NUP50, et la perturbation du NPC qui en résulte, sont un facteur en amont plausible de l'altération du transport nucléocytoplasmique dans la SLA liée à NUP50.