Parkin's contribution to Parkinson's disease associated neuroinflammation

La Parkine, codée par le gène PRKN, est principalement connue comme une ubiquitine ligase E3 impliquée dans la dégradation protéique. Toutefois, elle possède aussi une fonction de facteur de transcription, avec des rôles reconnus dans l'apoptose, la maladie d'Alzheimer et certains cancers, dont le glioblastome. Dans la maladie de Parkinson, pathologie neurodégénérative associée à une neuroinflammation chronique, la Parkine est un acteur clé de la régulation immunitaire, particulièrement au niveau des microglies, les cellules immunitaires résidentes du système nerveux central. Cette thèse vise à caractériser l'implication de la Parkine dans la dynamique microgliale et dans la modulation de la neuroinflammation. Nos résultats montrent que la Parkine ralentit significativement la prolifération microgliale en induisant un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M, indépendamment d'un stress inflammatoire. Nous démontrons que la Parkine régule la production de monoxyde d'azote ainsi que l'expression de l'enzyme associée iNOS, à la fois au niveau transcriptionnel et protéique. Par ailleurs, nous montrons que c'est iNOS elle-même qui nitrosyle la Parkine, indépendamment d'autres stress inflammatoires connus impliquant une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène ou de monoxyde d'azote. Cette nitrosylation, modification post-traductionnelle fréquente en contexte inflammatoire, altère la capacité de la Parkine à réprimer la transcription d'iNOS, renforçant ainsi la réponse inflammatoire. Ces mécanismes sont confirmés in vivo dans un modèle murin de neuroinflammation induite par le paraquat, où l'absence de Parkine accentue l'expression d'iNOS et déséquilibre le profil cytokinaire systémique, en particulier les niveaux d'IL-5 et d'IFN-γ. Ces travaux soulignent le rôle central de la Parkine en tant que modulateur fin de la réponse microgliale et révèlent des mécanismes moléculaires nouveaux par lesquels elle protège contre la neuroinflammation chronique associée à la pathogénèse de la maladie de Parkinson.