Mesopontine cholinergic modulation of adaptive behaviors : vulnerability to environmental stressors

Nous évoluons dans un environnement en perpétuel changement, où il est essentiel de détecter les situations favorables à notre survie et d'éviter celles qui présentent un danger. Cette capacité repose sur des processus décisionnels flexibles permettant d'évaluer les options disponibles et de réagir de manière adaptée. Toutefois, cette flexibilité peut être altérée par des facteurs de stress environnementaux, conduisant soit à une prise de risque excessive malgré les conséquences négatives, soit à des comportements trop prudents limitant les résultats bénéfiques. Ces comportements adaptatifs dépendent de réseaux neuronaux capables d'intégrer des signaux internes - issus du corps - et externes - issus de l'environnement. Parmi ces réseaux, les neurones cholinergiques du noyau laterodorsal du tegmentum (LDT), situé dans le tronc cérébral, apparaissent comme des acteurs clés dans la régulation de ces fonctions. Si leur implication dans les circuits de la récompense et de l'aversion a été décrite séparément, leur rôle dans la modulation de comportements complexes combinant les deux - comme la prise de décision sous risque - reste peu étudié. Leur sensibilité au stress et aux substances psychoactives reste également à explorer.Cette thèse est structurée en trois parties distinctes, chacune abordant un aspect spécifique de la fonction cholinergique du LDT dans le contexte de la prise de décision et des influences environnementales.La première étudie comment les neurones cholinergiques du LDT modulent la prise de décision sous incertitude. Grâce à des enregistrements in vivo et des manipulations chemogénétiques, j'ai montré une augmentation de leur activité lors de la prise de risque, tandis que leur inhibition favorise des choix plus risqués. Dans ce contexte, j'ai identifié une projection spécifique vers le cortex préfrontal médian (mPFC), région clé dans la prise de décision, où le relargage d'acétylcholine augmente lors de la prise de risque, mimant l'activité du LDT. Ces données suggèrent un rôle du LDT dans la flexibilité des comportements face au risque. La deuxième partie s'intéresse aux effets du stress précoce sur l'activité du LDT et les comportements à risque. Le stress précoce augmente la prise de risque et modifie l'activité du LDT face à l'incertitude, en accord avec des observations cliniques liant stress infantile a la vulnérabilité aux comportements impulsifs à l'âge adulte. Enfin, la troisième partie explore l'impact d'une exposition répétée à la cocaïne sur les neurones cholinergiques du LDT et leurs projections vers les circuits de la récompense. L'excitabilité des neurones projetant au noyau accumbens est augmentée, et leur inhibition perturbe le conditionnement à la cocaïne, démontrant leur rôle dans les effets renforçant de la drogue. Ces résultats montrent que le LDT intervient aussi bien dans le comportement adaptatif que dans les mécanismes pathologiques des troubles de l'abus de substances.Dans l'ensemble, ce travail enrichit notre compréhension des mécanismes neuronaux impliqués dans les comportements adaptatifs, en intégrant le LDT comme un régulateur clé de ces fonctions. Par ailleurs, les résultats suggèrent que la perturbation de ce système peut contribuer aux dysrégulations cognitives et émotionnelles observées dans de nombreuses pathologies neuropsychiatriques. Cette meilleure connaissance de ses fonctions et de sa sensibilité au stress ouvre des perspectives prometteuses pour l'étude des troubles tels que l'anxiété, la dépression et les addiction aux substances, où les processus décisionnels sont fréquemment altérés. Elle met également en lumière les neurones cholinergiques du LDT comme des cibles thérapeutiques potentielles, non seulement pour corriger les altérations de la prise de décision observées dans ces pathologies, mais aussi pour restaurer l'équilibre entre recherche de récompense et évitement du danger, indispensable à un comportement adaptatif.