Les Coxsackievirus déclenchent-ils un diabète de type 1 auto-immune ? : une étude immunopeptidomique

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune causée par la destruction des cellules bêta pancréatiques productrices d'insuline par des lymphocytes T CD8+ (LT8) auto-réactifs. Des études ont mis en évidence un lien entre le DT1 et des infections persistantes par les coxsackievirus de type B (CVB). Ces virus infectent les cellules bêta et pénètrent dans l'organisme via l'épithélium intestinal. Des données histologiques et épidémiologiques montrent une forte association entre ces infections persistantes dans le pancréas et l'intestin et le développement du DT1. Notre groupe a récemment montré que les cellules bêta infectées par le CVB sont majoritairement détruites par le virus lui-même, et non efficacement ciblées par les LT8 anti-CVB. Nous émettons donc l'hypothèse que la persistance virale pourrait résulter d'une réponse T antivirale inefficace, favorisant l'auto-immunité par la libération d'auto-antigènes dans un contexte inflammatoire. Ce projet vise à déterminer si le CVB est capable d'échapper à la réponse immunitaire antivirale dès son site d'entrée intestinal. Pour cela, nous suivons les événements clés de cette réponse, en nous concentrant sur la présentation antigénique par les entérocytes infectés et par les cellules présentatrices d'antigène exposées aux cellules bêta infectées. Nous avons utilisé une approche d'immunopeptidomique basée sur la spectrométrie de masse pour identifier les peptides viraux présentés par les molécules HLA de classe I et II (HLA-I, HLA-II), à la fois dans un modèle d'infection entérocytaire (lignée CaCo2) et dans des macrophages dérivés de la lignée THP-1 exposés à des cellules bêta infectées. Ces peptides ont ensuite permis de suivre les réponses des lymphocytes T correspondants. Nos résultats montrent que le CVB déploie plusieurs stratégies d'évasion immunitaire dans les cellules CaCo2 : diminution de l'expression des HLA-I à la surface cellulaire, répertoire restreint de peptides viraux présentés, et propagation par filopodes. Cette faible exposition antigénique s'accompagne d'une perturbation des voies de présentation de l'antigène et d'une diminution des réponses aux interférons. En accord avec ce défaut de présentation via l'HLA-I, les LT8 réactifs à ces peptides présentent un phénotype effecteur/mémoire limité dans le sang de sujets séropositifs, et reconnaissent faiblement les cellules CaCo2 infectées in vitro. De manière intéressante, l'infection par le CVB induit une augmentation de l'expression des HLA-II, suggérant un rôle plus efficace des LT4 dans la réponse antivirale. Grâce aux peptides HLA-II identifiés, nous avons suivi les réponses CD4+ via des tests basés sur les marqueurs induits par l'activation. Ces résultats apportent un éclairage sur les mécanismes favorisant la persistance des infections à CVB. Ils pourront guider le développement de vaccins contre le CVB pour la prévention du DT1.