Discovery of ganglioside-based Senescence Immune Checkpoints : impact in Aging and Diseases

Le vieillissement se caractérise par un déclin progressif des fonctions physiologiques, entraînant une susceptibilité accrue aux maladies liées à l'âge et au cancer. À l'échelle cellulaire, le vieillissement est associé à une accumulation de cellules sénescentes, qui jouent un rôle double : elles sont essentielles à l'homéostase tissulaire, mais leur accumulation excessive peut favoriser un vieillissement pathologique. Si certaines cellules sénescentes sont éliminées par le système immunitaire, d'autres échappent à cette surveillance immunitaire et contribuent au vieillissement pathologique. Cependant, les mécanismes par lesquels le système immunitaire élimine ces cellules sénescentes restent encore largement méconnus. Une meilleure compréhension de l'accumulation des cellules sénescentes pourrait améliorer notre connaissance de la pathogenèse des maladies liées à l'âge et faciliter le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.Nous avons récemment révélé que certaines cellules sénescentes peuvent surexprimer des molécules immunosuppressives, comme le ganglioside GD3 à leur surface, afin d'échapper à la surveillance immunitaire exercée par les cellules Natural Killer (NK) et d'induire leur tolérance. Ainsi, nous proposons que les cellules sénescentes puissent induire des points de contrôle immunitaires spécialisés, appelés « points de contrôle immunitaires associés à la sénescence » (SIC, pour Senescence-associated Immune Checkpoints), leur permettant d'échapper à la détection immunitaire en déclenchant une immunosuppression, favorisant leur persistance dans les tissus et accélérant le vieillissement (Iltis*, Moskalevska* et al., Nature Aging 2025, *co-premiers auteurs). Notre projet vise à étudier les conséquences des interactions entre cellules sénescentes et cellules immunitaires, et à déterminer comment ces interactions influencent la longévité et le développement des maladies liées à l'âge.Nous avons démontré que le ciblage du GD3 par un anticorps permet de restaurer la capacité des cellules NK à éliminer les cellules sénescentes in vitro, ainsi que dans un modèle murin de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine. De plus, nous avons observé que l'immunothérapie ciblant les SIC dans un modèle murin de vieillissement améliore à la fois l'espérance de vie et la qualité de vie, de manière sexe-dépendante (Moskalevska et al., soumis). Nous démontrons qu'une immuno-sénothérapie transitoire ciblant le GD3 déclenche une réponse protectrice à long terme contre les maladies liées à l'âge (fibrose pulmonaire, rénale et hépatique, arthrose), en retardant la manifestation du vieillissement. L'immunothérapie ciblant les SIC favorise un vieillissement en bonne santé pendant plus d'un an après l'arrêt du traitement.Ainsi, le ciblage des propriétés immunosuppressives des cellules sénescentes avec un anticorps anti-GD3 peut atténuer le vieillissement pathologique. À la lumière de ces résultats, nous proposons que l'immunothérapie ciblant les SIC pourrait ouvrir la voie à une nouvelle classe de sénothérapies pour retarder le vieillissement pathologique.