Physiopathologie et approches thérapeutiques de la myopathie à agrégats tubulaires (TAM) et du syndrome de Stormorken (STRMK)

La myopathie à agrégats tubulaires (TAM) et le syndrome de Stormorken (STRMK) forment un spectre clinique affectant le muscle squelettique, la rate et les plaquettes. TAM/STRMK est causée par des mutations à gain de fonction dans STIM1 et ORAI1, entraînant une entrée excessive de Ca²⁺. Le mécanisme pathologique de TAM/STRMK reste mal compris, et aucun traitement n’est disponible. Pour y remédier, j’ai généré et caractérisé le modèle murin Orai1V109M/+, qui a reproduit les signes cliniques de la maladie. J’ai également évalué des stratégies thérapeutiques ciblant ORAI1 avec des shRNA et des ASOs, améliorant partiellement les phénotypes du muscle et de la rate dans le modèle murin Stim1R304W/+. Enfin, j’ai étudié le rôle de STIM1 dans le vieillissement physiologique. Sa réduction a induit une fatigue musculaire due à des altérations mitochondriales. Ces résultats éclaircissent le rôle du Ca2+ dans la physiologie et dans TAM/STRMK, et identifient la modulation d’ORAI1 comme une approche thérapeutique prometteuse.