Role of the inflammasome pathway in the expansion and suppressive functions of regulatory plasma cells during sepsis

Le sepsis, principale cause de mortalité en réanimation, représente un défi majeur de santé publique. Sa physiopathologie se caractérise par la combinaison paradoxale d'une inflammation systémique dérégulée et d'une profonde immunodépression, qui prédisposent respectivement les patients aux défaillances d'organes et au développement d'infections secondaires, aboutissant à une mortalité excessive. Cette immunodépression est en partie liée à l'expansion de populations cellulaires immunosuppressives. Bien décrites dans les lignées myéloïde et lymphocytaire T, le rôle des cellules régulatrices issues de la lignée B au cours du sepsis reste peu connu. De plus, les mécanismes impliqués dans l'expansion et la différenciation de ces cellules régulatrices sont encore mal compris. Dans cette thèse, nous avons d'abord émis l'hypothèse que le sepsis favorise l'expansion de cellules régulatrices de la lignée B. À l'aide d'un modèle murin de ligature et ponction caecale (LPC), qui reproduit fidèlement les altérations immunitaires observées chez les patients septiques, nous avons décrit l'induction au cours du sepsis de plasmocytes PD-L1⁺CD44⁺B220lowCD138⁺IgM⁺ possédant des caractéristiques immunorégulatrices. Ces plasmocytes régulateurs (PCregs) inhibent la prolifération des lymphocytes T et leur sécrétion d'interferon-γ via l'expression accrue de PDL1 et la production d'IL-10. Ces résultats ont été validés dans trois cohortes indépendantes de patients hospitalisés en réanimation pour un sepsis bactérien ou viral, chez lesquels l'expansion de PCregs était associée à un mauvais pronostic. À partir de ces observations, nous avons ensuite exploré les mécanismes en amont responsables de l'expansion de ces PCregs, en nous intéressant plus particulièrement aux signaux inflammatoires induits par le sepsis. Parmi ces signaux, la voie de l'inflammasome — qui régule la sécrétion d'interleukine (IL)-1β et d'IL-18 ainsi que la pyroptose, une forme de mort cellulaire pro-inflammatoire — s'est imposée comme une piste de recherche intéressante. En effet, il a été observé que certains patients porteurs de mutations activatrices de gènes de l'inflammasome présentent une expansion de cellules myéloïdes suppressives. Ainsi, dans la seconde partie de cette thèse, nous avons émis l'hypothèse qu'une activation excessive de l'inflammasome pendant le sepsis pourrait contribuer à l'induction des PCregs. À l'aide du modèle de LPC, nous avons montré que l'expansion des PCregs était fortement réduite chez des souris génétiquement invalidées pour l'inflammasome, ainsi que chez des souris sauvages traitées par blocage pharmacologique des médiateurs de l'inflammasome (IL-1β et IL-18). Inversement, l'administration d'IL-1β et d'IL-18 recombinantes, in vivo ou ex vivo, reproduit partiellement l'induction des PCregs et l'acquisition de leurs fonctions immunorégulatrices. Par ailleurs, l'absence de NLRP3 n'altère pas l'induction des PCregs, suggérant l'implication d'autres inflammasomes. En résumé, cette thèse identifie les PCregs en tant qu'acteurs jusqu'alors méconnus des altérations immunitaires induites par le sepsis. Elle met également en évidence l'implication inédite de la voie de l'inflammasome dans l'induction de ces PCregs, élargissant ainsi la contribution de cette voie au-delà de la seule défaillance d'organes au cours du sepsis. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques visant à limiter l'expansion des cellules immunorégulatrices, qui contribuent à la morbi-mortalité des patients septiques en réanimation.