Études moléculaires des anomalies de pigmentation dans le xeroderma pigmentosum de type C

Le xeroderma pigmentosum de type C (XP-C) est une maladie autosomique récessive rare causée par un défaut du système de réparation par excision de nucléotides (NER), entraînant une hypersensibilité aux rayonnements ultraviolets (UV), une prédisposition précoce aux cancers cutanés et des anomalies pigmentaires marquées. Ces manifestations résultent principalement de la défaillance du facteur XPC, essentiel à la reconnaissance des lésions de l’ADN dans la NER globale (GG-NER). Toutefois, les mécanismes responsables des troubles pigmentaires dans le XP-C restent mal élucidés.Cette étude visait à comprendre comment la déficience en XPC contribue aux altérations pigmentaires aux niveaux cellulaire et moléculaire. L’analyse de biopsies cutanées de patients XP-C (SPT-I, II) a révélé des différences morphologiques entre zones hyper- et hypopigmentées. La microscopie électronique (TEM) a montré une abondance de polymélanosomes dans les régions hyperpigmentées, s’étendant jusqu’au stratum corneum, tandis que les zones hypopigmentées présentaient une diminution marquée des mélanosomes et une perte fréquente de mélanocytes, confirmée par immunofluorescence. Dans les deux types de zones XP-C, les kératinocytes contenaient des polymélanosomes plus volumineux que ceux des peaux témoins, bien que leurs mélanosomes individuels soient plus petits.In vitro, les mélanocytes primaires XPC-KO présentaient des niveaux basaux élevés de NRF2, suivis d’une diminution de NRF2 et d’une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS) après une exposition unique aux UVB. Sur le plan morphologique, la perte de XPC semblait influencer la dendricité de manière dépendante du phototype : une réduction a été observée chez les mélanocytes issus d’un donneur à phototype foncé, mais non chez ceux de phototype clair. Cependant, le contenu mélanique et l’expression des marqueurs pigmentaires (TYR, TRP1, PMEL-17) restaient comparables aux témoins, même après irradiation aiguë.En raison d’une dédifférenciation partielle des mélanocytes primaires, les cellules MNT1 ont été utilisées comme modèle complémentaire. Les cellules XPC-KO y exprimaient des marqueurs de la mélanogenèse (MITF, DCT, TRP1, TYR) et du transport mélanosomal (RAB27A, mélanophiline, myosine Va) similaires à ceux des témoins, y compris après irradiations chroniques UVA/UVB.De façon intéressante, les co-cultures ont révélé que les kératinocytes XPC-KO présentaient une surexpression marquée du récepteur PAR2, régulateur clé du transfert mélanosomal, lorsqu’ils étaient co-cultivés avec des mélanocytes témoins ou XPC-KO. Parallèlement, ces mélanocytes montraient une augmentation de RAB27A spécifiquement en présence de kératinocytes XPC-KO, suggérant que ces derniers pourraient sécréter des facteurs ou signaux de surface favorisant le transfert de mélanosomes.Ces résultats indiquent que les anomalies pigmentaires du XP-C ne résultent pas uniquement d’un dysfonctionnement intrinsèque des mélanocytes, mais impliquent aussi une communication altérée entre kératinocytes et mélanocytes. L’ensemble suggère que la protéine XPC pourrait jouer un rôle régulateur dans la pigmentation, au-delà de sa fonction canonique dans la réparation de l’ADN. Des travaux futurs examineront l’impact d’une exposition chronique aux UV sur ces interactions afin de mieux comprendre les déséquilibres pigmentaires observés chez les patients XP-C.