Thérapie génique translationnelle pour la surdité héréditaire : enseignements tirés des modèles précliniques du syndrome d'Usher de type 1B et de DFNB9

Par l'audition, l'être humain appréhende et interprète le monde qui l'entoure. Ce sens fondamental conditionne notre capacité à communiquer, à nous exprimer et à interagir avec notre environnement. Il constitue ainsi un déterminant majeur de la qualité de vie (Nordvik et al., 2018). La perte auditive représente la déficience sensorielle la plus fréquente chez l'homme. Elle touche des individus de tout âge et se manifeste sous des formes variées, allant d'une atteinte auditive légère à une surdité profonde (Müller & Barr-Gillespie, 2015). Ses causes sont multiples, mais un facteur déterminant réside dans le caractère limité et non régénératif des cellules sensorielles de l'oreille interne : lorsqu'elles sont endommagées, leur destruction entraîne une perte auditive irréversible (Nyberg et al., 2019). Selon le World Report on Hearing, plus de 1,5 milliard de personnes dans le monde présentent un certain degré de perte auditive, dont au moins 430 millions nécessiteront une prise en charge spécialisée. La surdité congénitale, en particulier, figure parmi les principales causes de handicap pédiatrique, et environ 50 % des cas sont attribuables à des origines génétiques (Morton & Nance, 2006). À ce jour, plus d'une centaine de mutations génétiques responsables de surdités congénitales ont été identifiées (L. Zhang et al., 2024). Longtemps, aucune approche préventive ou curative n'était disponible pour ces pathologies. Toutefois, grâce à plusieurs décennies de recherche et aux efforts conjoints de nombreuses équipes scientifiques et cliniques, il est désormais possible de traiter certaines formes de surdité, telles que le DFNB9, par thérapie génique de remplacement viral, avec des résultats thérapeutiques particulièrement prometteurs. La thérapie génique de remplacement repose sur l'introduction, au sein de l'oreille interne, d'un gène thérapeutique destiné à restaurer la fonction d'un gène muté ou absent, permettant ainsi la récupération des fonctions auditives. Les virus adéno-associés (AAV) se sont imposés comme vecteurs privilégiés pour cette approche. En effet, les AAV présentent une large diversité de tropismes cellulaires, induisent des niveaux élevés d'expression transgénique (Ginn et al., 2013), sont faiblement immunogènes et peuvent être aisément vectorisés pour assurer une expression stable, sous forme épisomale. De plus, les données cliniques recueillies sur plus de 3 000 patients traités pour diverses maladies génétiques au cours des deux dernières décennies confirment la sécurité et l'efficacité de cette stratégie thérapeutique (Kuzmin et al., 2021). Par ailleurs, l'anatomie particulière de l'oreille interne humaine, caractérisée par ses compartiments liquidiens relativement isolés, offre un contexte favorable à l'administration locale du vecteur, tout en limitant considérablement le risque de diffusion systémique et d'effets hors cible. Le premier objectif de ce travail a été d'évaluer le potentiel thérapeutique de deux cDNAs d'otoferline distincts dans le modèle murin DFNB9 : la séquence murine native et la séquence humaine actuellement employée dans les essais cliniques de phase II. Nous avons également cherché à examiner la corrélation entre l'efficacité de la thérapie génique et la récupération fonctionnelle, en comparant leurs effets respectifs sur la restauration de l'audition périphérique et le traitement central des signaux auditifs. Le second objectif de ce projet visait à développer et à optimiser une approche de thérapie génique à base d'AAV pour le traitement du syndrome d'Usher de type 1B, qui représente à lui seul 50 % des cas de syndrome d'Usher de type 1, principale cause de surdité-cécité chez l'être humain.