Radiothérapie FLASH : développement de protocoles dosimétriques de haute précision et application à l’étude de la synergie entre faisceaux d’électrons à ultra-haut débit de dose et nanoparticules grâce à des modèles cellulaires 3D

La radiothérapie (RT) constitue l’un des principaux piliers du traitement du cancer.Toutefois, son efficacité est souvent limitée par la proximité des tissus sains entourant la tumeur, ainsi que par la radiorésistance de certaines cellules tumorales. Afin de surmonter ces limitations et d’améliorer l’index thérapeutique de la RT, des approches innovante sont émergé, telles que l’utilisation de nanoparticules (NPs) métalliques comme agents radio-amplificateur, ainsi que la radiothérapie à ultra haut débit de dose (UHDR),reconnue pour son effet d’épargne des tissus sains. Cette thèse explore la combinaison de NPs à base de platine (Pt-NPs) avec une irradiation par faisceaux d’électrons à UHDR par le biais d’un modèle cellulaire 3D de sphéroïdes tumoraux, dans le but principal de déterminer si l’effet radio-amplificateur des Pt-NPs est conservé en condition UHDR. En raison des défis techniques associés à la dosimétrie précise des faisceaux à UHDR, la première partie de ce travail a été consacrée à la caractérisation et à la validation de détecteurs passifs(films radio chromiques EBT3, EBT-XD et OC-1)et actifs (scintillateur plastique HyperScint RP-200) dans ces types de faisceaux. Pour chaque détecteur, des protocoles dosimétriques ont d’abord été évalués et optimisés en condition de faisceaux à débit de dose conventionnels afin de garantir la précision et la reproductibilité des mesures. En UHDR, l’ensemble des films testés ont montré être fiables pour des mesures de dose supérieures à 2,5 Gy,avec une précision meilleure que 5 %, les filmsEBT3 et EBT-XD apparaissant comme les plus adaptés. Le détecteur à scintillation plastique a montré une perte progressive de sensibilité avec la dose accumulée, limitant ainsi la dose totale pouvant être délivrée à la sonde avant qu’une re-calibration ne soit nécessaire.Néanmoins, lorsqu’une calibration était effectuée au plus proche du moment de la mesure et que la dose accumulée restait inférieure à300 Gy, le détecteur a démontré une bonne capacité de mesure en temps réel, avec des écarts relatifs inférieurs à 2,6 % par rapport à des détecteurs de référence validés pour les faisceaux d’électrons UHDR. La seconde partie de la thèse a permis de développer et de valider un protocole dosimétrique complet garantissant une délivrance de dose précise et reproductible aux échantillons biologiques,avec une incertitude globale estimée à environ7,5 %. Ce protocole combinait des mesures préliminaires à l’aide de détecteurs actifs à une vérification in-vivo par films durant l’irradiation des échantillons. Parallèlement,la faisabilité d’utiliser le scintillateur RP-200pour une dosimétrie en temps réel lors des expériences radiobiologiques a été démontrée.Sur cette base dosimétrique robuste,l’effet thérapeutique combiné des Pt-NPs etdes faisceaux UHDR a été étudié sur des sphéroïdes constitués de cellules tumorales4T1. Les Pt-NPs ont pénétré l’ensemble du volume des sphéroïdes et ont été observées dans le compartiment cytoplasmique des cellules.Une augmentation de la cytotoxicité induite par l’irradiation a été démontrée en présence de Pt-NPs, aussi bien en conditions de débits de dose conventionnels qu’en UHDR, avec un effet particulièrement marqué pour les doses les plus élevées délivrées en UHDR. Toutefois, les Pt-NPs ne semblaient pas modifier l’induction de l’apoptose ni la cinétique de réparation des cassures double-brin de l’ADN, suggérant l’implication d’autres mécanismes biologiques. Dans l’ensemble, après avoir établi des protocoles de dosimétrie robustes pour les faisceaux UHDR, adaptés aux contraintes spécifiques des études radiobiologiques,cette thèse fournit une première preuve de concept expérimentale de la combinaison entre radiothérapie UHDR et NPs métalliques,et souligne son potentiel thérapeutique prometteur pour améliorer le contrôle tumoral tout en préservant les tissus sains.