Modéliser et décoder la contribution intestinale à la spondylarthrite : une approche intégrative par l'utilisation d'organoïdes intestinaux dérivés de patients et la transcriptomique tissulaire

La spondyloarthrite (SpA) regroupe plusieurs maladies inflammatoires chroniques caractérisées par des manifestations articulaires et extra‑articulaires communes, qui altèrent profondément la qualité de vie des patients. Une proportion importante de personnes atteintes de SpA ne répond pas aux traitements disponibles et n'atteint pas les objectifs thérapeutiques minimaux. De plus, il existe un manque d'outils adaptés pour une stratification clinique précise des patients, pour prédire la réponse aux médicaments et pour optimiser l'utilisation des thérapies actuelles.Une meilleure compréhension de la pathogenèse de la maladie est indispensable afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques, dont le besoin est urgent. On suppose que la SpA résulte de l'interaction entre un terrain génétique fortement prédisposant et des facteurs environnementaux. En particulier, l'interface muqueuse intestinale, où interagissent microbiote et système immunitaire, pourrait jouer un rôle clé, puisque la présence de dysbiose et la forte prévalence d'une inflammation intestinale, clinique ou subclinique, chez les patients atteints de SpA sont bien établies.Ce projet avait pour objectif de développer un modèle préclinique innovant permettant de reproduire l'épithélium intestinal dans la SpA et d'en étudier les caractéristiques chez les patients par rapport aux témoins. Le modèle retenu a été celui des organoïdes intestinaux dérivés de patients (PDOs). Au cours du projet, un protocole de génération d'organoïdes tridimensionnels a été optimisé à partir de biopsies coliques de patients atteints de SpA, en veillant particulièrement à obtenir un modèle physiologiquement pertinent grâce à la différenciation épithéliale.Le modèle a été validé par l'analyse de marqueurs sélectionnés, tant au niveau de l'expression génique que par immunohistochimie. Par ailleurs, plusieurs méthodes ont été évaluées de manière préliminaire afin de permettre l'interaction entre l'épithélium et certaines composantes du microbiote intestinal. Enfin, une étude plus approfondie a été réalisée par analyse transcriptomique du tissu épithélial (cryptes intestinales) et des PDOs provenant de patients atteints de SpA, comparés à des témoins sains ou à des patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.Notre modèle pourrait ainsi être développé pour mieux décrypter le rôle pathogène du microbiote intestinal dans la SpA et ouvrir la voie à des applications en médecine personnalisée.