Biodegradable and dual-targeting polymersomes for sitespecific drug delivery against Parkinson’s Disease

Les troubles cérébraux représentent l’un des plus grands défis en matière d’administration de médicaments, principalement en raison de la barrière hémato-encéphalique (BHE), qui limite considérablement le passage d’agents thérapeutiques vers le système nerveux central. Les avancées majeures en nanomédecine reposent sur la conception de nanovecteurs capables d’encapsuler des principes actifs, de franchir des barrières biologiques complexes et de délivrer les médicaments de manière ciblée. Les polymersomes biodégradables apparaissent comme des systèmes innovants prometteurs pour l’administration de médicaments, grâce à leur capacité d’encapsulation, leur fonctionnalisation potentielle de surface et leur délivrance contrôlée via l’ingénierie membranaire. Toutefois, leur formulation est souvent limitée par la complexité intrinsèque de l’auto-assemblage, où la compétition entre structures thermodynamiquement favorables et états cinétiquement piégés rend difficile l’obtention de populations homogènes de vésicules. Cette thèse propose une approche rationnelle pour la conception expérimentale et la fabrication de polymersomes de taille nanométrique à partir de copolymères à blocs poly(éthylène glycol)-block-poly(D,L-lactide) (PEG-b-PDLLA) et poly(éthylène glycol)-block-poly(D,L-lactide-coglycolide) (PEG-b-PLGA) par une méthode d’échange de solvant. La dégradation du PDLLA et du PLGA, ainsi que l’acidification qu’ils génèrent, ont été étudiées en lien avec l’encapsulation de différentes molécules hydrophiles pendant l’auto-assemblage des polymersomes et leur libération ultérieure induite par leur dégradation. Cette nanoplatforme offre une double action thérapeutique visant à restaurer la fonction lysosomale altérée dans les neurones dopaminergiques dans le cas de la maladie de Parkinson, en combinant la libération contrôlée d’un neuroprotecteur encapsulé dans les polymersomes avec l’acidification générée par la dégradation des copolymères. Le design des polymersomes a été amélioré par la mise en oeuvre d’une stratégie de double ciblage, en fonctionnalisant leur surface avec des ligands actifs pour favoriser la pénétration de la BHE et l’internalisation dans les neurones dopaminergiques lors des évaluations in vivo. Les études in vitro ont démontré le potentiel thérapeutique de cette approche, mettant en évidence une stratégie innovante et prometteuse pour le traitement de la maladie de Parkinson.