Prospective lead compounds for Alzheimer's disease : antioxidant effect and safety assessment

La maladie d'Alzheimer (MA) est un trouble neurodégénératif dévastateur affectant des millions de personnes dans le monde. Malgré des décennies de recherches intensives, il n'existe toujours pas de traitement curatif efficace contre cette maladie. La MA implique plusieurs mécanismes étiopathogéniques, dont le stress oxydatif. Ainsi, la voie Nrf2/ARE, qui régule l'expression des gènes antioxydants cellulaires, est considérée comme une cible thérapeutique prometteuse pour la MA. Par ailleurs, les ligands multi-cibles (MTDLs) constituent une approche prometteuse pour le développement de médicaments efficaces contre la MA. Cependant, cette maladie touche principalement les personnes âgées, plus sujettes à la polymédication, ce qui entraîne un risque accru d'interactions médicamenteuses pouvant altérer l'efficacité et la sécurité des traitements.La première partie de ce travail comprend une revue approfondie de la littérature sur la MA et sur la voie Nrf2/ARE, ainsi que les résultats expérimentaux de l’étude du potentiel antioxydant de huit MTDLs contenant un motif chromone in vitro. Parmi eux, le composé 4d a démontré l’activité antioxydante la plus prometteuse, activant la voie Nrf2/ARE, induisant l'expression des gènes antioxydants cibles de Nrf2 et exerçant un effet antioxydant in vitro. Ces résultats encouragent la poursuite des investigations sur les composés étudiés, avec une attention particulière portée au composé 4d.La deuxième partie de ce travail comprend une revue approfondie de la littérature sur la biotransformation des xénobiotiques et l’évaluation expérimentale de trois groupes de MTDLs déjà rapportés, ayant montré une efficacité dans des modèles in vitro et in vivo. Cette étude se concentre sur l’évaluation de leur sécurité ainsi que sur leur modulation des activités des cytochromes P450 (CYP)1A2, CYP2B1, CYP2C et CYP3A dans des cultures primaires d'hépatocytes de rat. Les composés BIH5 et BIH6, malgré leurs effets cytotoxiques, ont montré des résultats notables, car ils n’ont pas altéré les activités des CYP testés. Des études complémentaires avec des hépatocytes humains sont nécessaires afin d’évaluer l’impact de ces MTDLs chez l’Homme et d’examiner les différences inter-espèces quant à la métabolisation des composés par les CYP.