Role of collagen receptors DDR1/2 in metabolic adaptation of melanoma cells to extracellular mechanical signals

Malgré les progrès majeurs apportés par les thérapies ciblées contre la voie BRAF/MAPK et les immunothérapies, le mélanome cutané reste un cancer redoutable par sa capacité à développer des résistances et à rechuter. Ces rechutes reposent sur une plasticité cellulaire et métabolique remarquable, lui permettant de s'adapter aux contraintes thérapeutiques et microenvironnementales, notamment mécaniques. Mon travail de thèse s'inscrit dans ce contexte, en étudiant les mécanismes par lesquels les signaux mécaniques de la matrice extracellulaire (MEC) régulent la plasticité des cellules de mélanome, en particulier via les récepteurs DDR1 et DDR2, récepteurs au collagène.Nous avons démontré que la rigidité de la MEC active une voie DDR/actomyosine/YAP qui confère aux cellules de mélanome dédifférenciées un avantage adaptatif, favorisant leur prolifération, migration et résistance aux inhibiteurs de BRAF et MEK. Ce mécanisme de mécano-résistance s'accompagne d'une reprogrammation métabolique profonde. En effet, l'analyse par microscopie ainsi que par approches multiomiques a révélé une altération de la dynamique mitochondriale, avec augmentation paradoxale de leur taille sans gain fonctionnel, couplée à l'activation de la glycolyse, de la synthèse de carnitine et du cycle des pentoses phosphates. Ces changements traduisent un état bioénergétique hybride, à la fois glycolytique et oxydatif. Par ailleurs, les cellules exposées à un environnement matriciel rigide présentent une dérégulation du métabolisme lipidique, avec perte de la Périlipine 2 en surface des gouttelettes lipidiques. Nous identifions un nouvel axe DDR-AMPK-lipophagie comme mécanisme central de cette plasticité métabolique, modulant le stockage et la dégradation des lipides en réponse aux contraintes mécaniques.Nos résultats mettent en lumière une coordination originale entre mécano-transduction, dynamique mitochondriale et métabolisme lipidique, qui permet aux cellules de mélanome dédifférenciées de survivre dans un microenvironnement rigide et hostile. Cette capacité d'adaptation confère un fort potentiel de résistance aux traitements et représente une vulnérabilité exploitable. Le ciblage de l'axe DDR-AMPK-lipophagie pourrait ainsi ouvrir la voie à de nouvelles approches pour contrer les échecs des thérapies actuelles.