Assemblage de TDP-43 à l'état normal et pathologique

De nombreuses protéines de liaison à l'ARN (RBP) ont été associées à plusieurs maladies neurodégénératives pour lesquelles les inclusions cytoplasmiques riches en RBP représentent une caractéristique histologique majeure. Parmi ces RBP, l'occurrence avec laquelle TDP-43, une protéine nucléaire liant l'ARNm, trouvée dans les inclusions cytoplasmiques de manière exceptionnellement élevée, en particulier dans la SLA et la FTLD. La protéine TDP-43, codée par le gène TARDBP, s'est avérée très conservée. Bien qu'il ait été prouvé que cette protéine humaine est fortement associé à certaines maladies neurodégénératives, sa complexité biologique et ses mécanismes d'agrégation non élucidés empêchent tout progrès dans la guérison de ces maladies.Comme le domaine C-terminal de la protéine TDP-43 joue un rôle essentiel dans la séparation des phases, de nombreuses recherches se sont concentrées sur ce domaine et ses mutations pathologiques, mais peu d'études portent sur le domaine N-terminal de la TDP-43 et son auto-assemblage dans des conditions normales ou pathologiques.Au cours de ma thèse, j'ai concentré mes analyses sur le domaine N-terminal structuré de TDP-43, qui est unique parmi les RBP car ce domaine initie principalement les interactions homotypiques de TDP-43. Grâce à une analyse intégrative approfondie, nous avons successivement montré que la liaison coopérative de TDP-43 le long de longues séquences introniques riches en GU antagonise les interactions intermoléculaires NTD/NTD entre les unités de TDP-43 adjacentes le long de l'ARNm. En revanche, la coopérativité de TDP-43 facilite les interactions NTD/NTD entre les unités de TDP-43 situés sur des séquences riches en GU distinctes. Dans ce cas, nous avons émis l'hypothèse que les interactions NTD/NTD lorsque les unités de TDP-43 se fixent sur des séquences riches en GU distinctes permettent efficacement la compaction de longs introns dans les neurones dans des conditions physiologiques. Cependant, lorsque la liaison de TDP-43 à l'ARN est discontinue en raison d'un manque de coopérativité, des interactions intermoléculaires NTD/NTD aberrantes entre des unités de TDP-43 adjacents peuvent avoir lieu, favorisant l'agrégation des RRMs de TDP-43 dans des conditions de stress.Pour conclure, les résultats obtenues, nous ont permets de proposer un modèle détaillée de l'assemblage de la protéine TDP-43 sur des introns des ARN ciblés et des potentielles faiblesses de TDP-43 qui le rendent unique dans sa tendance à l'agrégation comparée à d'autres RBP.