Evolution moléculaire de l'hépatoblastome et implications cliniques

L’hépatoblastome, la tumeur maligne du foie la plus fréquente chez l’enfant, a connu une amélioration significative de sa survie au cours des dernières décennies, notamment grâce à l’introduction d’une chimiothérapie à base de cisplatine, aux progrès chirurgicaux, et à la stratification des patients selon leur risque de récidive et de décès. Toutefois, une proportion de patients présente encore des rechutes ou une évolution défavorable, souvent en lien avec une chimiorésistance primaire ou acquise. Ce travail visait à identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs à la fois de la résistance au traitement et du pronostic, et à mieux comprendre les bases développementales et moléculaires de l’hétérogénéité tumorale et de son évolution. À partir d’une vaste collection d’échantillons chirurgicaux post-chimiothérapie, nous avons intégré des données génomiques, transcriptomiques, histopathologiques et cliniques afin d’affiner la stratification pronostique. Alors que les altérations canoniques de la voie Wnt/β-caténine sont quasi constantes mais non prédictives du devenir clinique, nous avons identifié des mutations drivers rares (dont NFE2L2 et NF1) dans 37 % des cas, significativement associées au risque de rechute, de mortalité et de chimiorésistance. Nous avons également mis en évidence que la signature mutationnelle SBS35, reflétant la capacité des cellules tumorales à réparer les dommages induits par le cisplatine, ainsi que les sous-types transcriptomiques « Liver Progenitor » et « Immune Cold », étaient fortement associés à une mauvaise réponse à la chimiothérapie néoadjuvante et à un mauvais pronostic, indépendamment des facteurs cliniques au diagnostic bien connus. L’analyse transcriptomique spatiale a montré que l’architecture embryonnaire de la tumeur était corrélée au sous-type « Liver Progenitor », suggérant que l’histologie pourrait constituer un substitut rapide à la classification moléculaire et orienter les décisions thérapeutiques post-opératoires. Afin d’explorer plus en profondeur l’hétérogénéité de l’hépatoblastome, nous avons réalisé un séquençage d’ARN en noyaux unique et une analyse transcriptomique spatiale. Ces approches ont révélé que les trois principales populations transcriptomiques tumorales (‘Hepatocytic’, ‘Liver Progenitor’ et ‘Mesenchymal’) présentent une diversité phénotypique accrue le long des trajectoires du développement hépatique, reflétant l’évolution sous-clonale des cellules tumorales. Nous avons reconstruit un arbre oncogénique illustrant l’hétérogénéité cellulaire de l’hépatoblastome. Ces résultats suggèrent que la plasticité et l’héritabilité façonnent conjointement l’architecture tumorale, la dynamique clonale et la réponse thérapeutique. Enfin, des altérations développementales précoces ont été explorées par l’identification d’un mosaïcisme clonique du locus 11p15.5 dans le foie non tumoral chez certains patients, suggérant un état pré-néoplasique pouvant précéder l’activation de la voie β-caténine et contribuer au développement tumoral précoce. En résumé, ce travail apporte de nouvelles connaissances sur les mécanismes moléculaires et développementaux impliqués dans la progression et la résistance de l’hépatoblastome. Il identifie des biomarqueurs cliniquement pertinents et souligne l’intérêt d’intégrer des données génomiques, transcriptomiques et histopathologiques pour améliorer l’évaluation du risque et les stratégies thérapeutiques dans les cancers pédiatriques du foie.