Characterization of the p97-HTRA1 complex

Der Proteinabbau ist für die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase unerlässlich und wird in erster Linie durch das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) erreicht. Die AAA+-ATPase p97 spielt eine zentrale Rolle in diesem Prozess, indem sie polyubiquitinierte Substrate für den anschließenden proteasomalen Abbau entfaltet. In dieser Arbeit identifizieren und charakterisieren wir einen funktionellen Komplex zwischen p97 und der Serinprotease HTRA1 und zeigen damit einen potentiellen alternativen Weg für den gezielten Proteinabbau auf. Der Komplex wird durch die Bindung des C-Terminus von p97 an die PDZ-Domäne von HTRA1 gebildet, was zu einer allosterischen Aktivierung der Protease führt. Diese Wechselwirkung ermöglicht eine direkte Kopplung der Substratentfaltung und des proteolytischen Abbaus, wodurch HTRA1 polyubiquitinierte Proteine verarbeiten kann, eine Aktivität, die dieser Protease bisher nicht zugeschrieben wurde. Zusammengenommen erweitern diese Erkenntnisse das funktionelle Repertoire von HTRA1 und p97 in der Proteostase und legen nahe, dass der p97-HTRA1-Komplex ein Proteasom-unabhängiger Abbauweg ist, der unter Bedingungen von proteotoxischem Stress oder einer beeinträchtigten UPS-Funktion besonders relevant werden kann. Obwohl weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die physiologische Rolle von p97-HTRA1 aufzuklären, liefern unsere Ergebnisse eine Grundlage für zukünftige Studien darüber, wie die Zusammenarbeit von Unfoldase und Protease unter physiologischen und pathologischen Bedingungen zur Proteostase beitragen kann.