Librairies peptidiques auto-adaptables pour l'inhibition d'interaction protéine-protéine

Les interactions protéine-protéine (IPPs) suscitent beaucoup d'intérêt puisqu'elles constituent une classe potentielle de cibles biologiques de par leurs rôles clés dans les processus biologiques. Cependant, en raison de la grande taille et de la topologie complexe de leurs surfaces, ces interactions sont considérées comme étant non modulables par de petites molécules. Les peptides semblent être des candidats plus prometteurs pour inhiber ces interactions en raison de leur richesse chimique et de leur plus grande taille, ce qui augmente considérablement leur affinité et leur sélectivité vis-à-vis de la protéine cible. Néanmoins, ils présentent plusieurs limitations, particulièrement une faible stabilité et un manque de structuration en dehors de l'environnement biologique. Par conséquent, diverses stratégies ont été rapportées dans la littérature pour résoudre ces problématiques, notamment la cyclisation.Ces travaux de thèse se concentrent sur l'utilisation de la chimie combinatoire dynamique (CCD) pour générer et cribler des inhibiteurs peptidiques. Grâce à la CCD, de larges bibliothèques dynamiques peuvent être générées en utilisant des réactions réversibles pour l'assemblage de fragments, ce qui permet aussi d'explorer leurs potentiels auto-adaptatifs, en présence d'une cible biologique, pour la découverte de nouveaux médicaments. Dans cette thèse, nous utilisons la CCD pour (1) cribler différentes combinaisons de chaines latérales à partir d'un squelette peptidique de structure 3D définie, et (2) structurer des peptides linéaires en utilisant une stratégie d'agrafage intermoléculaire, afin d'identifier des inhibiteurs d'IPPs. Ces stratégies pourraient faciliter le criblage rapide et simultané de multiples constructions sans les défis associés à la conception et à la synthèse rationnelles pour l'optimisation. Pour ce faire, nous travaillons sur l'IPP p53-HDM2, cible pertinente en cancérologie, souvent utilisée comme modèle pour le développement de nouvelles stratégies pour l'inhibition des IPPs.