Prediktion av kovalent inhibitor-reaktivitet med lokala elektronadditionsenergin

Kovalenta inhibitorer (Covalent inhibitors) är en klass läkemedel som bildar kovalenta bindningar till sitt mål, som oftast är en nukleofil aminosyra på ett enzym. För att snabba på processen för läkemedelsutveckling och minska kostnaderna har kvantkemiska metoder som övergångstillståndsberäkningar (transition state calculations) och Parrs elektrofilicitetsindex ω tidigare använts för att uppskatta deras reaktivitet. Det här arbetet undersöker huruvida lokala elektronadditionsenergin (local electron attachment energy) E(r) och elektrostatiska potentialen V(r) kopplad till minimum i lokala elektronadditionsenergin ES,min kan användas for at uppskatta reaktiviteten for kovalenta inhibitorer. Resultatet jämförs med Parrs elektrofilicitetsindex. Lokala elektronadditionsenergin, elektrostatiska potentialen och elektrofilicitetsindex beräknades för 4 dataset. De jämfördes sedan med experimentella halveringstider eller beräknade aktiveringsenergier. Två dataset innehöll molekyler baserade på akrylamid och de två andra dataseten innehöll molekyler baserade pá propynamid. Båda dessa grupper har ett reaktivt β-kol som reaktivt säte (reactive site). ES,min fungerar för att förutsäga reaktiviteten för både akrylamider och propynamider och ger en acceptabel till väldigt bra korrelation. Det syns möjligtvis en trend till att ES,min fungerar bättre än VS(r) och ω när molekyler har olika substituenter pa β-kolet. VS(r) visar en liknande korrelation som ES,min för akrylamiderna.För propynamiderna skiljer det sig nagot där VS(r) visar en bättre korrelation för ett dataset men en väldigt svag korrelation för det andra. ω presterar likvärdigt eller bättre än ES,min för dataseten med akrylamider men visar en dålig korrelation för dataseten med propynamider.