Role of invariant natural killer T lymphocytes in liver injury associated with the stress response triggered by acute REM sleep deprivation

O estresse causado pela privação de sono REM prejudica as respostas imunes clássicas, mas não afeta a atividade biológica dos linfócitos iNKT. Considerando o papel crucial dessas células na patogênese da hepatite autoimune experimental, investigamos o impacto da privação aguda de sono REM (SD) nesse modelo de lesão hepática. Camundongos C57BL/6 foram privados de sono REM por 24 horas utilizando o método de múltiplas plataformas modificadas e, em seguida, inoculados com Concanavalina A (ConA). A análise das enzimas hepáticas séricas (TGP e TGO) e da histologia hepática revelou uma maior lesão no grupo SD+ConA em comparação com os animais inoculados com ConA. Além disso, o grupo SD+ConA apresentou níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias (IFN-γ, TNF-α) e da quimiocina CXCL-1/KC, atratora de neutrófilos. A análise do fígado por citometria de fluxo associou esse perfil inflamatório ao aumento do número de neutrófilos. Essas alterações não foram observadas em camundongos deficientes em linfócitos iNKT (Ja18-/-), independentemente da SD. Além de reforçar o papel desses linfócitos na hepatite induzida por ConA, esses dados sugerem uma relação entre sua atividade e o efeito da SD no fígado. Considerando que a lesão hepática nesse modelo está associada à resposta dos linfócitos iNKT à microbiota intestinal, e que a análise do microbioma revelou alterações no conteúdo bacteriano, tratamos os animais com antibióticos de amplo espectro antes da SD e da inoculação de ConA. A disbiose inibiu tanto a hepatite induzida por ConA quanto os efeitos da SD sobre a fisiologia hepática, sugerindo uma relação entre SD e alterações na microbiota intestinal. Como a SD aumenta os níveis circulantes de corticoides, nossa hipótese era de que a produção de corticosterona afetaria a microbiota e, consequentemente, a atividade dos linfócitos iNKT. Para testar isso, tratamos os animais com metirapona, um inibidor da síntese de corticosterona, antes da SD. Esse tratamento manteve os níveis de TGP no grupo SD+ConA semelhantes aos observados no grupo ConA, além de preservar parcialmente o microbioma intestinal. Concluindo, nossos dados suportam a ideia de que o agravamento da hepatite autoimune pela SD depende do aumento na produção de corticosterona, fenômeno relacionado com a resposta dos linfócitos iNKT a alterações do microbioma intestinal.