Modélisation de la dynamique de systèmes complexes avec des processus stochastiques et des coordonnées obtenus par apprentissage automatique

Cette thèse s'inscrit à l'interface entre la biochimie, la physique statistique et l'apprentissage automatique, avec un accent particulier sur les événements rares et l'identification de coordonnées de réaction (RC) optimales. L'objectif principal est de développer des méthodes théoriques et numériques permettant de décrire de manière précise les processus de transition dans des systèmes moléculaires complexes, en se basant sur des modèles effectifs de basse dimension. La première partie de ce travail est consacrée au développement d'une nouvelle approche pour l'optimisation de coordonnées de réaction. En s'appuyant sur un principe variationnel démontrant que les modèles projetés sur des coordonnées sous-optimales surestiment le taux cinétique, nous montrons que la RC optimale peut être obtenue en minimisant le taux de transition prédit. Cette méthode, à la fois rigoureuse et peu coûteuse numériquement, a été appliquée avec succès à la dissociation de complexes de fullerènes (C60 et C240) en solution aqueuse. Les RCs optimales, obtenues comme combinaisons linéaires de variables collectives, permettent de reproduire précisément les taux cinétiques, tout en corrélant fortement avec le committor (RC optimale selon la littérature), et ce, à un coût bien inférieur. Dans un second temps, cette méthode a été généralisée à des RCs non linéaires à l'aide de réseaux de neurones. Cette extension a été développée dans le cadre d'une collaboration avec l'Istituto Italiano di Tecnologia (Gênes, Italie) et permet d'aborder des paysages énergétiques complexes décrits par un grand nombre de descripteurs. Cette approche s'avère particulièrement prometteuse pour l'étude des interactions protéine-protéine, domaine dans lequel une caractérisation précise des coordonnées d'(dés)association est cruciale. La seconde partie de la thèse est dédiée à l'application de ces outils à un système biologique d'intérêt : le complexe protéique barnase-barstar. À l'aide de simulations de dynamique moléculaire à l'échelle atomique, totalisant plus de 30 µs de temps simulé, des trajectoires spontanées d'association ont été obtenues, permettant d'inférer les mécanismes de dissociation dans un régime irréversible. Cette étude a donné lieu à la prédiction quantitative de la tendance des taux cinétiques. L'approche proposée s'est révélée robuste vis-à-vis du choix des variables collectives et des résolutions temporelles, tout en permettant l'identification des coordonnées d'(dés)association optimales sans recours à une estimation coûteuse du committor. Ce travail a été sélectionné comme projet phare de l'infrastructure nationale de calcul intensif (GENCI). Les résultats présentés ouvrent la voie à une meilleure compréhension des processus de transition rares, avec des implications importantes pour la modélisation des systèmes biomoléculaires et le développement d'outils numériques en physique chimique.