Targeting eIF5A in metastatic prostate cancer

La progression du cancer de la prostate (CaP) est étroitement liée à la synthèse protéique. Notre étude révèle que l'hypusinisation — une modification post‑traductionnelle unique du facteur d'initiation de la traduction eIF5A — est fortement augmentée chez les patients atteints de CaP, et corrèle avec un pronostic défavorable et des stades avancés de la maladie. Cette surexpression stimule des programmes de traduction oncogènes.Nous avons utilisé des inhibiteurs pharmacologiques et des approches génétiques pour supprimer l'hypusinisation de eIF5A dans divers modèles in vitro de CaP, chez la souris, ainsi que dans des tumoroïdes dérivés de patients. La réduction de l'hypusinisation a atténué la prolifération et l'agressivité des tumoroïdes, tout en diminuant de manière significative la croissance tumorale et la formation de métastases.Grâce à des techniques de RNA‑seq, de protéomique et de profilage des ribosomes, nous avons identifié une protéine codée par le génome nucléaire qui régule la traduction des protéines mitochondriales, perturbant ainsi le métabolisme mitochondrial. Ces résultats ont été validés fonctionnellement par des expériences de « rescue » in vivo et des analyses métabolomiques et fluxomiques exhaustives, montrant que l'hypusinisation joue un rôle central dans la coordination de l'expression génique nucléaire et mitochondriale.Ces travaux soulignent l'importance cruciale de eIF5A dans la modulation du métabolisme des cellules de CaP, en particulier via son impact sur la fonction mitochondriale. Ils mettent en lumière l'hypusinisation comme une cible thérapeutique prometteuse dans la prise en charge du cancer de la prostate.