Role of two-pore domain potassium channels of the THIK family in nociception

Les canaux potassiques à deux domaines pore (K2P) jouent un rôle essentiel dans la régulation de l'excitabilité neuronale. En agissant comme des canaux de fuite contribuant à l'hyperpolarisation, ils participent au maintien du potentiel de repos des neurones et modulent leur réponse aux stimuli. Parmi eux, les canaux THIK1 et THIK2 restent peu étudiés. Contrairement à d'autres membres bien étudiés de cette famille, tels que TREK1 ou TRAAK, leur rôle dans la modulation de l'excitabilité neuronale et dans les mécanismes de la douleur n'a pas encore été établie. Pourtant, leur expression spécifique dans certaines populations de neuronales nociceptifs des ganglions de la racine dorsale (DRG) suggère une implication fonctionnelle dans la nociception et les réponses inflammatoires.Cette thèse vise à approfondir la compréhension du rôle fonctionnel des canaux THIK, en combinant des approches moléculaires, électrophysiologiques et comportementales.La première partie de ce travail a consisté à cartographier précisément l'expression de THIK1 et THIK2 dans le système nerveux périphérique murin, notamment au sein des DRG. Cette analyse a confirmé les données transcriptomiques selon lesquelles THIK2 est exprimé dans les neurones C non peptidergiques. Une exploration fonctionnelle a ensuite été menée à partir de neurones isolés de souris THIK2 knock-out (KO), afin d'évaluer l'impact de ce canal sur les propriétés électrophysiologiques des neurones et déterminer le rôle de ce canal dans la régulation de l'excitabilité neuronale.Dans un second temps, des tests comportementaux ont été réalisés sur les souris THIK2 KO à l'aide de différents modèles expérimentaux de douleur aigue et inflammatoire. Les résultats ont révélé une hypersensibilité thermique en conditions basales ainsi qu'une hyperalgésie thermique et mécanique accrue dans un contexte inflammatoire. Notamment, cette hypersensibilité persiste au-delà de la phase d'inflammation périphérique et devient bilatérale en cas d'inflammation chronique. Ces observations suggèrent que THIK2 exerce un rôle protecteur en limitant l'hyperexcitabilité des neurones sensoriels et pourrait également participer à la modulation centrale de la douleur dans un contexte inflammatoire.Ainsi, l'ensemble des résultats met en évidence une implication significative de THIK2 dans la douleur, le positionnant comme une cible thérapeutique potentielle pour le traitement des douleurs chroniques. Par ailleurs, la forte conservation de l'expression de THIK2 dans les DRG entre la souris et l'homme conforte la pertinence des modèles murins pour l'étude de ce canal. Un ciblage sélectif de ce canal pourrait ouvrir la voie à des stratégies analgésiques efficaces, en évitant les effets indésirables des opioïdes. Des recherches complémentaires sont nécessaires pour identifier des modulateurs spécifiques de THIK2, en vue d'éventuelles applications cliniques.