Understanding how lipid droplets accumulate and regulate cell death

L'accumulation de lipides neutres dans les gouttelettes lipidiques (GLs) est couramment observée aussi bien dans les cellules normales que dans les cellules cancéreuses. Bien que la régulation structurelle et métabolique des GLs ait été largement étudiée, leurs rôles fonctionnels et leurs mécanismes de régulation dans le contexte des morts cellulaires régulées demeurent encore partiellement élucidés.Dans le cadre de ma thèse, j'ai utilisé le testicule de Drosophila comme modèle pour étudier l'interaction entre les GLs et la mort des cellules germinales. Dans ce tissu, les spermatogonies sont spontanément éliminées par un mécanisme non apoptotique. Dans un premier projet, l'utilisation de la microscopie à contraste interférentiel différentiel (DIC) m'a permis une détection fiable de la mort des cellules germinales, avec laquelle j'ai pu démontrer l'accumulation des GLs et leur rôle pendant la mort cellulaire. Notamment, une accumulation de GLs a été spécifiquement observée dans les cellules germinales en cours de mort, mais non dans les cellules cystiques apoptotiques. Cette accumulation était corrélée à une diminution des contacts entre les GLs et la lipase Brummer (Bmm), suggérant une lipolyse altérée et une possible contribution de la synthèse de novo des TAG. Fait intrigant, les cellules germinales mourantes présentaient une perte de Lsd-2/dPlin2, une protéine majeure associée aux GLs dans l'extrémité apicale du testicule. L'inhibition génétique de la lipolyse via une mutation de bmm a entraîné une expansion des GLs et une protection contre la mort des cellules germinales. Cet effet protecteur était aboli par la surexpression de Bmm dans les cellules germinales des mutants bmm. Inversement, la déplétion des GLs par surexpression de Bmm dans les cellules germinales des mutants dPlin2 a aggravé la mort cellulaire, ce qui soutient un rôle protecteur des GLs. Au cours des deux dernières années de mon doctorat, mes découvertes ont conduit à des analyses supplémentaires sur le rôle des GLs dans la mort des cellules cancéreuses, en collaboration avec le laboratoire du Dr G. Ichim. Pour ce travail, j'ai contribué à la conception expérimentale, à l'analyse des données et à leur interprétation. Nous avons découvert que les GLs augmentent significativement pendant l'apoptose et la nécrose. Cette accumulation semble résulter à la fois d'une induction de la biogenèse de novo des GLs et d'une inhibition de la lipolyse. Par ailleurs, les GLs subissent des remaniements notables au cours du processus de mort cellulaire, incluant une redistribution des périlipines, une perte de lipase, et une interaction accrue avec des régulateurs pro-apoptotiques tels que BAX. L'inhibition pharmacologique de la biogenèse des GLs sensibilise les cellules à la mort induite par BAX ou BID tronqué (tBID), soulignant l'importance régulatrice des GLs dans le contrôle de l'apoptose.