Development of a personalized medicine approach to improve the diagnosis of mitochondrial diseases

Les maladies mitochondriales (MMs) représentent un groupe de maladies rares et très hétérogènes causées par un dysfonctionnement des mitochondries, organites cellulaires responsables de la production d'énergie. Ces maladies résultent de variants présents dans l'ADN nucléaire ou mitochondrial et peuvent toucher la quasi-totalité des organes, conduisant à un spectre large et souvent chevauchant de symptômes. Le diagnostic des MMs reste un défi majeur pour les médecins et les cliniciens en raison de cette complexité génétique et phénotypique, de l'atteinte fréquente de multiples organes et des limites des approches diagnostiques classiques. Dans ce contexte, la médecine de précision ouvre des perspectives prometteuses en intégrant des données multi-omiques et des méthodes bioinformatiques avancées pour améliorer la précision diagnostique et guider les stratégies thérapeutiques.Cette thèse vise à contribuer au développement d'une approche de médecine personnalisée pour les maladies mitochondriales, grâce à la conception et l'application de méthodes innovantes de bioinformatique et d'intelligence artificielle (IA) adaptées au contexte des maladies rares. Le travail s'articule autour de plusieurs axes complémentaires.Tout d'abord, nous nous sommes intéressés aux données de protéomique et de métabolomique pour relever le défi de la classification des patients et de la découverte de biomarqueurs. Nous avons mené un important travail de comparaison méthodologique des techniques de sélection et d'extraction de caractéristiques afin d'identifier celles qui permettent d'améliorer le plus efficacement les performances des modèles d'apprentissage automatique dans la classification des patients par rapport aux contrôles. Cette étude a d'abord été validée sur des jeux de données de cancers avant d'être adaptée aux profils protéomiques associés aux MMs. Nos résultats ont souligné l'importance cruciale de la réduction de la dimensionnalité et du choix des algorithmes pour améliorer la précision des classifications et leur interprétabilité.Dans un second axe, nous avons développé un nouvel outil d'analyse transcriptomique, ABEILLE (ABerrant Expression Identification empLoying machine LEarning from RNA-sequencing data), conçu pour identifier les profils d'expression génique aberrants (AGEs) chez des patients atteints de maladies rares. Les outils existants sont souvent inadaptés aux petites cohortes caractéristiques des maladies rares ou manquent de sensibilité pour les analyses à l'échelle individuelle, comme les approches classiques d'analyse différentielle. ABEILLE repose sur un autoencodeur variationnel pour détecter ces AGEs, permettant ainsi la découverte de nouveaux gènes candidats potentiellement impliqués dans les mécanismes pathogéniques.Enfin, nous avons abordé la tâche complexe de la priorisation des variants en développant VIOLA (Variant PrIOritization using Latent spAce), un outil qui intègre des données génomiques, transcriptomiques et phénotypiques pour identifier les variants potentiellement pathogènes parmi les millions détectés par les technologies de séquençage. VIOLA combine apprentissage automatique et intégration des données pour guider l'interprétation des cas complexes non résolus et soutenir la prise de décision diagnostique.Dans l'ensemble, cette thèse démontre comment l'intégration des données multi-omiques, de la bioinformatique et des techniques d'IA peut faire progresser de manière significative la médecine de précision appliquée aux MMs. Les outils et méthodes développés contribuent à des diagnostics plus précis et personnalisés et constituent une base pour de futures applications translationnelles visant à améliorer la prise en charge des patients.