Regulation of cardiac immune tolerance in myocarditis

La myocardite est une cardiomyopathie inflammatoire pouvant mener à l’insuffisance cardiaque et même à la mort subite chez le sujet jeune. En clinique, la myocardite aiguë est associée avec un oedème myocardique pouvant refléter un transport lymphatique insuffisant. De récentes avancées dans le traitement des cancers par immunothérapies, notamment avec l’utilisation des traitements inhibiteurs des points de contrôle du système immunitaire (ICI), ont mis en évidence la survenue de myocardites auto-immunes soulignant le besoin d’une meilleure compréhension des mécanismes de tolérance immunitaire cardiaque. Nous avons émis l’hypothèse que (1) l’inflammation cardiaque durant la myocardite pourrait altérer la fonction et le remodelage lymphatique, (2) pourrait altérer l’expression cardiaque des molécules des points de contrôle du système immunitaire et (3) qu’un traitement ICI pourrait augmenter l’incidence ou la sévérité de la myocardite. Nos objectifs étaient de caractériser l’impact de la myocardite auto-immune expérimentale (EAM) sur la fonction cardiaque, le remodelage et/ou l’activation lymphatique et l’infiltration cardiaque des cellules immunitaires. En outre, nous avons évalué l’impact d’une monothérapie ICI (anti-PD-L1) ou d’une bithérapie (anti-PD-L1/anti-CTLA-4) sur la progression de la myocardite dans un modèle d’EAM.L’EAM a été induite, chez des souris A/J femelles, par une immunisation à la troponine I cardiaque (cTnI) émulsionnée dans de l’adjuvant complet de Freund (CFA) seule (EAM) ou associé à un traitement anti-PD-L1 (EAM+αPD-L1), ou une bithérapie anti-PD-L1/anti-CTLA-4 (EAM+αPD-L1+αCTLA-4). Les animaux témoins n’ont pas reçu de traitement (CTL) ou du CFA (CFA) ou du CFA combiné à un traitement anti-PD-L1 (CFA+αPD-L1). La fonction cardiaque, le remodelage lymphatique et l’inflammation cardiaque ont été évalués à 3, 5 et 12 semaines par échocardiographie, P/V loop, histologie, immunohistochimie et RT-qPCR. Comme ce modèle est un modèle hétérogène, les animaux EAM ont été identifiés comme répondeurs (EAM*) ou non répondeurs (EAM-NR) selon des critères spécifiques en accord avec la progression de la myocardite. Les souris EAM* ont montré une dilatation du ventricule gauche dès la 5ème semaine associée à une augmentation de la rigidité et de la fibrose ventriculaire à 12 semaines, témoignant d’une fonction cardiaque altérée. A 3 semaines, le groupe EAM* montrait une diminution de l’expression cardiaque de Ctla4 comparé au groupe CTL. Les souris EAM* ont également montré une forte infiltration lymphocytaire cardiaque à 5 semaines, associée avec une augmentation de l’expression cardiaque de Cd274, Btla et de Ctla4 comparé aux groupes CTL et CFA. De plus, nous avons montré une augmentation de l’expression du PD-L1 par les lymphatiques cardiaques dans le groupe EAM*. De façon inattendue, un traitement anti-PD-L1 ou une bithérapie anti-PD-L1/anti-CTLA-4 n’ont pas aggravé la dysfonction cardiaque ou la sévérité de l’EAM. Néanmoins, les traitements ICI ont augmenté l’incidence de l’EAM à 5 semaines, celle-ci allant de 38% dans le groupe non traité, à 54% dans le groupe recevant la monothérapie anti-PD-L1, à 90% dans le groupe recevant la bithérapie anti-PD-L1/anti-CTLA-4.Pour conclure, l’inflammation cardiaque dans l’EAM induit une dysfonction cardiaque progressive sans remodelage lymphatique. Cependant, nous avons souligné le rôle potentiel des lymphatiques cardiaques dans la régulation de la réponse immunitaire via une augmentation de l’expression du PD-L1. Nous avons montré qu’une monothérapie ou une bithérapie ICI n’aggrave pas la dysfonction ou l’inflammation cardiaque, en revanche ces traitements ont drastiquement augmenté l’incidence de l’EAM à 5 semaines. Pour finir notre étude souligne que le coeur participe activement dans la régulation de la tolérance périphérique via l’augmentation de l’expression des molécules de co-inhibition notamment par les lymphatiques cardiaques.