Mort cellulaire programmée des cellules Cajal-Retzius dans le développement normal et pathologique des circuits corticaux

Les cellules de Cajal-Retzius (CRs), les premiers neurones du cortex, jouent un rôle clé dans la lamination corticale. Normalement transitoires, elles disparaissent majoritairement du néocortex de la souris au cours de la deuxième semaine postnatale, tandis que leur élimination dans l'hippocampe est retardée et souvent incomplète. Dans des travaux précédents, notre laboratoire a développé un modèle BaxCKO, dans lequel le gène pro-apoptotique Bax est inactivé dans une sous-population de CRs, entraînant leur survie anormale à l'âge adulte. Ces souris présentent une hypertrophie neuronale, avec une complexité dendritique et une densité d'épines accrues, ainsi qu'un déséquilibre excitateurs/inhibiteurs, traduisant une perturbation significative des circuits corticaux. La survie prolongée des CRs altère également la maturation des réseaux hippocampiques, entraînant déficits de mémoire spatiale, anomalies des rythmes gamma et susceptibilité accrue aux crises épileptiques potentiellement mortelles. Malgré ces avancées, des questions cruciales subsistent sur la dynamique spatiotemporelle de la mort et de la survie postnatales des CRs, ainsi que sur les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables des phénotypes observés. Cette thèse s'est attachée à étudier la répartition des CRs dans le cortex et l'hippocampe de souris sauvages et BaxCKO selon plusieurs axes biologiques. Nos analyses montrent que la survie des CRs est régulée par une interaction complexe entre localisation spatiale, âge développemental et sexe. La suppression de Bax induit une persistance spécifique selon la région cérébrale et le stade postnatal. Les analyses quantitatives révèlent des gradients de survie distincts selon les aires corticales et les couches, avec un effet de sauvetage plus marqué chez les mâles dans certaines régions, tandis que les CRs hippocampiques subissent une perte supplémentaire indépendante de Bax. Ces résultats mettent en évidence une régulation multifactorielle de la survie des CRs, influençant la maturation des circuits corticaux et les comportements associés. Nous avons également identifié une population postnatale de CRs jusqu'ici sous-estimée, issue de l'éminence thalamique (ET). Contrairement aux CRs dérivées de l'hem exprimant Trp73 et issues de progéniteurs Wnt3a, cette population (ET-CRs) exprime Trp73 dans le cortex ventro-caudal postnatal et n'est pas dérivée des progéniteurs Wnt3a. Les ET-CRs sont spécifiquement conservées chez les BaxCKO, dans le cortex et l'hippocampe ventral, leur destination migratoire postnatale étant inédite. Leur survie prolongée augmente significativement la fréquence de décharge des neurones des couches 2/3 du cortex entorhinal médial, sans modifier le rapport excitation/inhibition dans le cortex entorhinal latéral. Ce travail révèle ainsi une nouvelle voie migratoire postnatale pour les ET-CRs, met en lumière leur élimination dépendante de Bax et souligne leur influence sélective sur l'excitabilité neuronale. Pour élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents, nous avons appliqué une approche multi-omique. Le séquençage ARN global et la protéomique ont identifié un candidat moléculaire clé et un processus biologique fortement régulés à la baisse chez les BaxCKO. La modulation pharmacologique de ce candidat a permis de restaurer des phénotypes majeurs, notamment les déficits de mémoire et la susceptibilité aux crises épileptiques. Ces résultats fournissent de nouvelles perspectives sur les voies moléculaires perturbées par la survie anormale des CRs et suggèrent des cibles thérapeutiques potentielles pour restaurer l'intégrité des circuits corticaux. En conclusion, ce travail approfondit notre compréhension de la biologie des CRs, montrant comment leur survie postnatale anormale perturbe le développement des circuits neuronaux et ouvre des pistes prometteuses pour des interventions thérapeutiques ciblées.