Anomalies du cytosquelette, de la distribution des organelles et de la traduction dans les cellules de la glie radiale avec mutations en Eml1

Le développement cortical est un processus finement régulé, dépendant de divers progéniteurs neuronaux. Ces progéniteurs donnent naissance à des neurones post-mitotiques, qui migrent vers les régions superficielles du cortex en développement. Des perturbations de ces processus peuvent donner lieu à de graves malformations corticales qui sont souvent associées à une déficience intellectuelle et à une épilepsie réfractaire. Des mutations dans EML1/Eml1, codant pour une protéine associée aux microtubules (MT), induisent l'hétérotopie sous-corticale (SH). Cette malformation est caractérisée par un grand nombre de neurones localisés de manière ectopique dans la substance blanche, visible par imagerie de résonance magnétique. Il existe des modèles de souris mutantes qui reproduisent le phénotype humain de SH. Pendant le développement, dans les cerveaux mutants les progéniteurs apicaux de la glie radiale (aRG) sont aussi ectopiques, se situant en dehors de la zone ventriculaire (VZ), où les cellules en prolifération se situent normalement. Les aRG mutantes se détachent donc de façon plus fréquente des régions ventriculaires, et déplacent leur corps cellulaire en position basal, où elles continuent à proliférer. Le rôle d'Eml1 dans les aRG est inconnu et ce projet s'intéresse aux mécanismes impliqués. En utilisant des approches de proteomique et d'imagerie, nous avons identifié une dérégulation des microtubules et des organites. La densité et la distribution des polysomes et des mitochondries sont altérées dans les conditions mutantes. Eml1 donc influence le trafic des organites vers différents compartiments des aRG, où ils peuvent être impliqués dans des fonctions locales. De plus, Eml1 interagit avec les composants de la machinerie de traduction, demontré par des études de multi-omique et biochimie. Le translatome des aRG WT et Eml1 cKO montre une diminution globale de la traduction chez les mutants, avec une augmentation des ARNm liés à la traduction, potentiellement agissant comme un mécanisme compensatoire. Ces nouvelles données révèlent une fonction précédemment inconnue d'Eml1, et associent de nouveaux mécanismes pathologiques subcellulaires à la formation de l'heterotopie sevère.