Segmentation des structures 3D d'ARN par des méthodes hybrides d'apprentissage supervisé/non supervise

Cette thèse étend le concept de domaines tridimensionnels (3D) des protéines aux ARN et propose des méthodes informatiques permettant de segmenter les structures 3D d'ARN en de tels domaines. Ces derniers sont définis comme des unités structurales et fonctionnelles constitutives des machines moléculaires dont dépendent l'architecture et l'activité de la cellule. Compacts, stables et souvent capables de se replier, bouger et fonctionner de manière autonome, les domaines représentent une composante essentielle de nombreuses études sur les protéines. Leur modularité est également exploitée en bio-ingénierie pour concevoir de nouvelles protéines par recombinaison de domaines. En pratique, les domaines 3D constituent la base des approches détermination in vitro, ou de prédiction in silico, des repliements de protéines. Ces derniers sont classifiés d'après leur contenu en domaines 3D, dans des bases de données occupant une place centrale en biologie structurale et en bioinformatique. Depuis trois décennies, l'importance des domaines 3D et le besoin de les délimiter de manière automatisée ont motivé le développement d'algorithmes de partitionnement des structures.Dans le cas des ARN, des domaines ont jusqu'à présent été définis selon l'identité de séquence, la conservation de la structure secondaire ou la similarité fonctionnelle. Ces annotations sont disponibles dans des ressources comme la base Rfam, équivalent de Pfam pour les protéines. Cependant, aucune définition stéréochimique des domaines d'ARN, en tant que régions compactes et spatialement distinctes de la structure 3D, n'avait été proposée. Cette absence limite la compréhension des acides ribonucléiques en tant que machines moléculaires, notamment dans le contexte des ARN longs non codants, qui sont susceptibles de comporter des régions structurellement indépendantes.Nous avons d'abord exploré l'application d'algorithmes de regroupement (clustering) aux coordonnées atomiques des macromolécules d'ARN. Les méthodes fondées sur la densité se sont révélées les plus adaptées, car elles sont non-paramétriques, robustes aux valeurs aberrantes et capables de détecter des groupes de formes variées. Parmi elles, Mean Shift a donné les résultats les plus prometteurs, mais a nécessité le développement de huit règles de post-traitement pour affiner la segmentation. Dans une étude ultérieure, la levée de la contrainte de robustesse aux valeurs aberrantes a permis d'étendre le banc d'essai à d'autres techniques de clustering. Ces tests ont ainsi mis en évidence notre algorithme de regroupement hiérarchique bidirectionnel (BiHC) comme étant la méthode la plus performante pour segmenter les structures 3D d'ARN. Un pipeline hybride à double sortie, combinant Mean Shift et BiHC, a également été développé et rendu accessible via l'interface web du serveur RNA3DClust disponible sur notre plateforme EvryRNA (http://EvryRNA.ibisc.univ-evry.fr).Ces travaux d'apprentissage non supervisé ont nécessité la création de jeux de données non redondants d'annotations de domaines 3D d'ARN, servant de référence pour l'ajustement des hyperparamètres des algorithmes. Nous avons aussi construit des jeux de test indépendants pour évaluer les performances des différentes méthodes. Enfin, nous avons soulevé la question de la meilleure métrique pour mesurer la qualité des segmentations de structures 3D d'ARN. Pour y répondre, nous avons mené une étude comparative des fonctions de score existantes, qui a révélé plusieurs limitations, y compris parmi les plus répandues, parfois sources de résultats trompeurs. Cela nous a conduits à développer une nouvelle métrique — la Chain Segment Distance (CSD) — offrant une évaluation plus équilibrée et plus fiable, en compromis entre les mesures existantes.