Analyses génétiques, épigénétiques et transcriptomiques des cancers du sein HR+/HER2- primaires et métastatiques

L’hormonothérapie (HT) est le traitement standard du cancer du sein hormone-dépendant et HER2-négatif (HR+/HER2-), mais la résistance est fréquente et reste un défi clinique majeur. Les mécanismes moléculaires à l’origine des rechutes et de l’échec thérapeutique sont complexes et pas entièrement compris. Dans cette étude, les mécanismes de rechute et de résistance à l’HT ont été étudiés dans des tumeurs primaires et métastatiques HR+/HER2–. Afin de capturer l’hétérogénéité tumorale, un sous-typage intrinsè que a été réalisé, révélantcinq clusters ressemblant à des sous-types connus de cancer du sein. Des analyses intégratives combinant ATACseq, RNA-seq et WES ont relié ces clusters à des risques de rechute, des survies et des profils transcriptionnels et régulateurs distincts. Dans les tumeurs métastatiques résistantes à l’HT, des mécanismes de résistance spécifiques à chaque cluster ont été identifiés, incluant des altérations génomiques dans ESR1, FOXA1, TP53 et ERBB2, soutenues par l’activité de facteurs de transcription et de voies moléculaires correspondantes. La modélisation prédictive a souligné l’intérêt du profilage moléculaire, en mettant en évidence des caractéristiques permettant de différencier les tumeurs rechutantes ou résistantes à l’HT. Dans l’ensemble, ce travail fournit une compréhension approfondie des mécanismes hétérogènes sous-jacents à la résistance à l’HT et identifie des biomarqueurs potentiels de progression tumorale et de réponse au traitement dans le cancer du sein HR+/HER2-.