Neurotoxicité des inhibiteurs de checkpoint immunitaire : caractérisation clinique, pronostic, facteurs pronostiques et intersection avec les syndromes neurologiques paranéoplasiques

Les toxicités immuno-induites neurologiques (en anglais “n-irAEs”) sont des complications rares mais cliniquement significatives des inhibiteurs de checkpoint immunitaire (ICIs). Malgré les recherches en cours, des questions majeures persistent concernant les phénotypes cliniques, le pronostic, les facteurs pronostiques et le chevauchement avec les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP). Nous avons dans un premier temps étudié les phénotypes cliniques et le pronostic dans une large cohorte rétrospective de 147 patients atteints de n-irAEs. À l’aide d’un modèle multi-états maladie–décès, nous avons montré que la myosite et le mélanome étaient associés à une récupération neurologique plus fréquente, tandis que l’âge avancé et les syndromes de type paranéoplasique (observés chez un cinquième des patients) prédisaient une issue neurologique défavorable. Deuxièmement, nous nous sommes concentrés sur l’encéphalite induite par les ICIs dans une cohorte rétrospective de 76 patients. Deux phénotypes cliniques ont été identifiés : les encéphalites focales et les méningoencéphalites. Les anticorps associés aux SNP étaient fortement corrélés aux encéphalites focales et prédisaient une réponse thérapeutique moindre et une mortalité plus élevée. Le dosage sérique de la chaîne légère du neurofilament (NfL) permettait de distinguer de façon fiable les patients atteints d’encéphalite post-ICI de témoins appariés par cancer, ainsi que les répondeurs des non-répondeurs. Troisièmement, nous avons exploré l’intersection entre n-irAEs et SNP en analysant les caractéristiques cliniques et tumorales de patients atteints de n-irAEs et testés positifs pour les anticorps anti-Hu (n=11), -Cv2/CRMP5 (n=12) et -Yo (n=5). La plupart de ces patients présentaient des syndromes neurologiques post-ICI de novo, cliniquement indiscernables de leurs homologues paranéoplasiques spontanés, tant en termes de présentation que de réfractarité thérapeutique, suggérant des mécanismes immunitaires communs d’attaque cérébrale. Les résultats d’autopsie chez un patient atteint d’encéphalite limbique anti-Hu post-ICI reproduisaient ceux observés dans les Hu-SNP spontanés, renforçant cette hypothèse. Comme dans les SNP spontanés, les n-irAEs anti-Hu et -Cv2/CRMP5 présentaient une forte association avec le cancer bronchique à petites cellules, suggérant un rôle central des facteurs liés au cancer dans leur pathogenèse. Cette théorie est corroborée par la mise en évidence, dans une tumeur ovarienne d’une patiente atteinte de SNP anti-Yo post-ICI, d’altérations de CDR2L (antigène Yo) identiques à celles décrites dans les SNP anti-Yo spontanés. Ni ces altérations, présentes un an avant l’apparition des symptômes neurologiques, ni la sensibilisation auto-antigénique (les anticorps anti-Yo ayant été détectés rétrospectivement dans des échantillons sériques pré-ICI) n’étaient suffisantes pour déclencher un SNP, ce qui suggère un modèle dans lequel l’ICI agit comme un déclencheur, convertissant un processus auto-immun latent en maladie cliniquement manifeste. Enfin, nous avons évalué les issues neurologiques à long terme dans une cohorte rétrospective de 164 patients atteints de n-irAEs. Plus d’un tiers des survivants à un an présentaient des séquelles neurologiques. Une sévérité initiale élevée, des phénotypes de type SNP et des rechutes neurologiques, peu fréquentes (15 %) et survenant principalement au cours de la première année de suivi, étaient associées à un risque accru de séquelles. Nos résultats montrent que le pronostic des n-irAEs dépend du phénotype clinique et, dans les encéphalites post-ICI, de biomarqueurs pronostiques tels que les anticorps associés aux SNP et les taux élevés de NfL. Les n-irAEs de type SNP constituent un sous-groupe distinct à mauvais pronostic, soulignant la nécessité de recherches cliniques et translationnelles supplémentaires.