Modulation de l'interaction neuro-gliale par l'activité neuronale - Impact sur la remyélinisation

La communication entre neurones et cellules gliales joue un rôle essentiel dans le maintien et la réparation du système nerveux central. Parmi ces cellules, la microglie — principale cellule immunitaire du cerveau — assure la surveillance du microenvironnement neuronal et participe activement aux processus de réparation après lésion. Cependant, les mécanismes précis par lesquels l'activité neuronale module les fonctions microgliales et influence la remyélinisation demeuraient mal compris. Cette thèse explore le rôle de l'activité neuronale dans la régulation des fonctions microgliales et son impact sur la remyélinisation, en combinant des approches complémentaires ex vivo, in vivo et transcriptomiques. Nous avons utilisé des outils optogénétiques et chimiogénétiques permettant d'augmenter ou d'inhiber sélectivement l'activité des neurones corticospinaux au cours de la démyélinisation expérimentale. Ces manipulations ont révélé que la stimulation neuronale favorise la réparation en modulant à la fois la composition cellulaire et l'état transcriptionnel des microglies locales. Les analyses single-cell RNA sequencing ont montré que l'augmentation de l'activité neuronale entraîne une reprogrammation des microglies vers un état pro-régénératif caractérisé par l'expression accrue de gènes impliqués dans le métabolisme mitochondrial (OXPHOS, glutaminolyse) et la signalisation trophique (Igf1, Fkbp5, Lpl), au détriment de signatures associées à l'inflammation chronique (Ccl3, Apoe, Trem2). Le pseudotime a révélé une trajectoire progressive reliant des microglies de type “disease-associated” (DAM) vers des états pro-régénératifs, suggérant une transition fonctionnelle stimulée par l'activité neuronale.