Étude, in-vivo, des dynamiques hématopoïétiques après exposition à une chimiothérapie

L'hématopoïèse est un processus dynamique et finement régulé, particulièrement sensible à divers types de stress. Parmi eux, les chimiothérapies peuvent exercer une pression considérable sur les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPCs), entraînant potentiellement des complications sévères telles que les leucémies induites par la thérapie Toutefois, les mécanismes à l'origine de ces altérations et leurs effets à long terme sur la dynamique des HSPCs restent largement méconnus. Nous avons émis l'hypothèse que ces perturbations pouvaient survenir au niveau clonal. Pour explorer cette hypothèse, nous avons développé un modèle murin de récupération post-chimiothérapie, en utilisant le cyclophosphamide comme agent thérapeutique. Nous avons combiné des technologies de multi-omiques à l'échelle unicellulaire (profilages du transcriptome et de la chromatine) avec le système de traçage clonal DRAG, afin de suivre la dynamique des HSPCs in situ sur une période d'un an, sans recourir à la transplantation ni dépendre de mutations. Les objectifs de cette thèse de doctorat étaient donc : 1. D'établir un modèle d'aplasie sanguine périphérique induite par chimiothérapie, reflétant les conditions cliniques. 2. De développer une stratégie de filtrage robuste adaptée aux données de traçage clonal cellulaire en groupe de cellules et en cellule unique.3. D'étudier l'architecture clonale de l'hématopoïèse à différents temps post-traitement (précoce, intermédiaire et tardif) grâce au traçage clonal à l'échelle unicellulaire. 4. D'identifier des signatures transcriptomiques et épigénétiques persistantes de l'exposition à la chimiothérapie à l'aide de technologies multi-omiques en cellule unique. Nos résultats confirment l'hypothèse selon laquelle le stress induit par la chimiothérapie entraîne des altérations à long terme dans le compartiment des HSPCs, susceptibles d'augmenter le risque de pathologies hématologiques. Ces travaux apportent de nouvelles connaissances sur la toxicité chronique des chimiothérapies sur les cellules souches hématopoïétiques, et pourraient contribuer à l'élaboration de stratégies thérapeutiques visant à préserver leur intégrité.